全球首个KRAS靶向治疗！lumikras(sotorasib)在日本获批:对治疗KRAS G12C突变型肺癌有效！

2022年1月20日/Bion/-AMGEN近日宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib，AMG 510)，这是继之前的系统抗癌治疗后，首个用于治疗疾病进展和kras的(一流)KRASG12C抑制剂。

索托拉西是全球唯一获得监管机构批准的KRAS G12C抑制剂。在美国，Lumakras(美国商品名)于2021年5月获得加速批准，用于治疗成年非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受了一种系统治疗，即KRAS G12C突变，这是通过批准的检测方法确认的局部晚期或转移性疾病。在欧盟，Lumykras(欧洲商品名)于2022年1月获得有条件批准，用于治疗既往至少接受过一种系统治疗、携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌成年患者。

值得一提的是，Lumakras/Lumykras是经过近40年研究后获批的第一个kras靶向治疗方案，也是第一个也是唯一一个获批用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案。全球每年新发肺癌220万例，非小细胞肺癌约占84%。KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%；其中，KRAS G12C是非小细胞肺癌最常见的驱动突变之一，现已成为“可申请专利”的目标。

Lumakras/Lumikras的活性药物成分是索托拉西，这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2021年1月底，索托拉西被国家医药产品管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进在国内首次提交“突破性治疗药物”认证申请，也是与百济神州达成战略合作以来首次提交“突破性治疗药物”认证申请。

安进研发执行副总裁大卫李斯；d，说：“作为第一个也是唯一一个被批准的KRASG12C抑制剂，今天的批准标志着日本非小细胞肺癌患者治疗模式的改变。自第一位患者在关键的CodeBreak 100试验中获得药物以来，Lumakras仅三年多时间就在近40个国家获得批准，这表明我们决心加快为医疗需求尚未完全解决的癌症患者带来变革性药物。”

这一批准是基于二期CodeBreaK 100研究中晚期非小细胞肺癌患者队列的阳性结果。这项研究是有史以来在KRAS G12C患者中进行的最大规模的研究。接受免疫治疗和/或化疗的124例KRAS G12C阳性突变的非小细胞肺癌患者队列数据显示，Lumakras具有良好的疗效和耐受性。

在该队列中，在123名可评估患者(包括10名日本患者，数据截止日期：2020年9月1日)中，每天1次960mg Lumakras的客观缓解率(ORR，体积缩小30%的患者比例)为37% (95% CI 336028.8-46.6)和81%。中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月(95%CI:5.1-8.2)，中位总生存期(OS)为12.5个月(95%CI:10.0 -不可计算[NE])。最常见的不良反应(20%)为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。9%的患者有导致永久性停药的症状。

先前发表的探索性分析还显示，在一系列亚组中观察到Lumakras的令人鼓舞的反应，包括PD-L1表达水平阴性或低的患者和STK11突变的患者。这种共突变与接受检查点抑制剂和化疗的非小细胞肺癌患者预后不良有关。

目前，安进正在进行一项全球III期随机、阳性对照研究(CodeBreaK 200)，对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者进行Lumakras与多西他赛化疗的比较。

索托拉西的化学结构式(AMG510)(图片来源：selleck.cn)

KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的KRAS突变。在美国，约13%的非小细胞肺癌腺癌患者有KRAS G12C突变，每年约有25，000名新患者被诊断为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。对于未能接受一线治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者来说，治疗选择非常有限，并且有非常高的未满足医疗需求。对于KRAS G12C突变的二线非小细胞肺癌患者，目前的治疗效果并不令人满意，缓解率为9-18%，中位无进展生存期(PFS)仅为4个月左右。

KRAS是最早发现的癌基因之一，其突变存在于约四分之一的人类肿瘤中，是肿瘤药物研发领域最明确的靶点之一。不幸的是，虽然前景很好，但KRAS很难在很长一段时间内被战胜。这是因为蛋白质是一种无特征的、接近球形的结构，没有明显的结合位点，因此很难合成一种能够靶向结合并抑制相活性的化合物。这也让KRAS成为药物研发领域“不可收拾”目标的代名词。