Nature子刊：线粒体转录和翻译是淋巴瘤的潜在治疗靶点

来源：生物世界 2023-06-05 15:44

这些结果确定了由线粒体转录因子A （TFAM）表达激活的线粒体高水平的转录和翻译是B细胞淋巴瘤发展的必要条件，通过药物抑制线粒体的转录和翻译，从而抑制线粒体的蛋白质合成，是淋巴瘤的一个潜在的重要治疗靶

生发中心（Germinal Center，GC）是在感染或接种疫苗后在淋巴结和脾脏中发展出来的一种短暂结构，B细胞对滤泡树突状细胞捕获的抗原作出反应，在体细胞超突变（SHM）的过程中引入其抗体基因的随机突变，这一过程发生在解剖学定义的暗区，然后通过与明区滤泡辅助性T细胞的竞争相互作用被选择。

生发中心B细胞在这些区域之间循环，导致抗体亲和力成熟，最终形成记忆B细胞或浆细胞。在体细胞超突变（SHM）过程中，抗体基因位点通过激活诱导胞苷脱氨酶（AID）的作用引入突变，这可能导致致癌突变，生发中心B细胞就是大多数弥漫性大B细胞（DLBCL）的起源。

B细胞需要高水平的线粒体活性才能进入生发中心（GC）反应，这是有效记忆和长期抗体产生所必需的过程，但如果这一过程出错，可能导致淋巴瘤。

近日，牛津大学的研究人员在Nature子刊Nature Immunology上发表了题为：Dynamic mitochondrial transcription and translation in B cells control germinal center entry and lymphomagenesis的研究论文。

该研究发现，线粒体转录因子A（TFAM）在B细胞中是动态调节的，并且是B细胞发育和转录，以及进入生发中心（GC）反应所必需的。该研究还利用转基因小鼠模型证明，TFAM对淋巴瘤的发展至关重要，抑制抑制线粒体的转录和翻译是人类淋巴瘤的潜在治疗靶点。

线粒体（mitochondrion），是细胞的 能量工厂 ，在能量稳态中发挥重要作用，线粒体障碍会导致多种疾病发生，包括发育障碍、神经肌肉疾病、心脏疾病、代谢疾病以及癌症进展等等。

我们知道生发中心B细胞必须有非常活跃的代谢，但这种代谢是如何维持的，以及如果它被破坏会发生什么，目前还不清楚。

在这项研究中，研究团队发现，生发中心B细胞有非常丰富的线粒体，它们正在合成能量产生所需的蛋白质。生发中心B细胞的线粒体是高度动态的，与线粒体转录因子A（TFAM）活性相关的转录和翻译水平显著上调。

TFAM是正常B细胞发育所必需的，也是激活的生发中心前体B细胞进入生发中心反应所必需的，如果敲除TFAM，B细胞就不能物理地进入生发中心反应，从而损害生发中心的形成、功能和输出，导致免疫力严重受损。

B细胞中TFAM的缺失损害了肌动蛋白细胞骨架，损害了生发中心B细胞响应趋化因子信号的细胞运动性，导致其空间紊乱。在c-Myc转基因小鼠模型中，研究团队发现B细胞淋巴瘤显著增加线粒体翻译，并且B细胞中TFAM的缺失可预防淋巴瘤。

最后，为了确定抑制线粒体转录和翻译是否可能治疗人类淋巴瘤，研究团队使用线粒体RNA聚合酶的特异性抑制剂IMT1来抑制线粒体转录，使用氯霉素（CHL）来特异性抑制线粒体翻译，均能显著抑制生发中心（GC）来源的人淋巴瘤细胞的生长。

这些结果确定了由线粒体转录因子A（TFAM）表达激活的线粒体高水平的转录和翻译是B细胞淋巴瘤发展的必要条件，通过药物抑制线粒体的转录和翻译，从而抑制线粒体的蛋白质合成，是淋巴瘤的一个潜在的重要治疗靶点。

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