PNAS：cGAS通过维护肠道屏蔽完全性来限定结肠癌的倒退

结直肠癌是最罕见的恶性之一，也是招致男性和女性癌症灭亡的次要起因。在结直肠癌产生和倒退的多种因素中，炎症是匆匆使结直肠癌产生倒退的次要风险因素。炎症性肠病(IBD)患者患结直肠癌的危险添加。后天免疫与维持胃肠道内情况的稳定以及IBD和IBD相关的结直肠癌的发病机制无关。

环鸟苷单磷酸腺苷合酶(cGAS)是一种可触发后天免疫反馈的DNA传感器。CGAS与dna联合后，催化合成第二信使2‘3’-cGAMP，进而联合并激活烦扰素(IFN)基因的内质网驻留卵白刺激物(STING)。STING激活Iκ b激酶(IKK)和tank联合激酶1 (TBK1)，招致转录因子NF-κB和IRF3别离激活，然后独特作用，诱导I型ifn和其他免疫调理分子的表白。CGAS关于宿主抵挡病毒和感化很紧张，但当它被本身DNA异常激活时，也会招致性疾病。CGAS-STING通路也被证实在成长、炎症和免疫监督中发扬紧张作用。抗原提呈细胞内源性STING通路的激活诱导自发性T细胞启动和抗免疫反馈。瘤内打针刺激剂，如cGAMP或其他环二核苷酸，可诱导已树立的消退，并在皮肤癌、脑癌、和血癌的小鼠模子中发生体系免疫反馈和免疫影象。CGAS-STING通路关于传统疗法和新疗法的疗效也很紧张，包含喷射疗法、化学疗法(如紫杉醇和PARP克制剂)和免疫疗法(如抗法式性细胞灭亡抗体[PD]-1、PD-L1和CD47)。CGAS还调理细胞苍老以影响的成长和倒退。然而，cGAS-STING路径惹起的炎症也可以匆匆进的成长和转移。

在这项研讨中，作者应用葡聚糖硫酸钠(Dss)诱导的结肠炎模子和结肠炎相关结肠癌(Cac)模子，研讨了cGAS在结肠炎中的作用。作者在小鼠中发现cGAS基因缺失会招致重大的结肠炎和CAC。缺乏cGAS的小鼠比缺乏刺痛或I型烦扰素受体的小鼠更易患CAC。cGAS在结肠中表示出一种特别的表白形式：在肠中表白最高，分解后表白削弱。相反，STING在固有层和脾脏中高度表白，而在肠干和上皮细胞中不表白。在DSS诱导的毁伤后，cGAS敲除而不是stinggt/gt小鼠表示为小肠丧失和上皮屏蔽受损。cGAS缺点小鼠表示出升高的炎症表型，包含加强的STAT3激活和Th17细胞数目的添加，这独特加剧告终肠炎症、细胞增殖和产生。赐与STAT3克制剂或cGAMP可部门克制cGAS缺点小鼠结直肠癌的产生。这些成果标明，cGAS通过维护肠粘膜屏蔽来克制结肠炎和的产生。

CGAS敲除小鼠易患DSS诱导的结肠炎

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肠道屏蔽在维持机体安康方面起着症结作用。在这里，作者发现环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)缺乏会侵害肠上皮屏蔽并加剧炎症。CGAS缺点小鼠对结肠炎相关性结肠癌(CAC)高度易感，但不容易患分发性结肠癌。令人诧异的是，cGAS在这一进程中的作用仿佛自力于烦扰素基因刺激物(STINT)诱导的I型烦扰素旌旗灯号，由于缺乏STINT或I型烦扰素受体的小鼠比缺乏cGAS的小鼠更不容易患CAC。肠中高表白cGAS而不是STING。这些成果标明，cGAS在维护肠上皮屏蔽和避免结肠癌倒退方面具备共同的作用。（ 100yiyao.com）

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