NEJM里程碑：KRAS G12C得到性耐药渐变图谱出炉，提醒KRAS克制剂开辟新挑战

KRAS基因渐变在癌症中非常罕见，此中，KRAS G12C 渐变产生在年夜约 13% 的非小细胞肺癌（NSCLC）和 3% 的结直肠癌中。 在泛滥KRAS G12C靶向药物中，安进sotorasib（AMG 510）的NSCLC顺应证已于本年5月获同意上市，另一款KRAS G12C克制剂adagrasib（MRTX849）在临床利用中的表示也很精彩，今朝正在NSCLC和结直肠癌患者中进行临床III期实验。 尽管KRAS G12C渐变有药可医了，然则在理论医治中患者和大夫还不得不面对另一个难题：癌细胞会呈现耐药性。

在《新英格兰医学杂志》颁发的一篇KRAS G12C得到性耐药机制的研讨中，Dana-Farber 癌症研讨所的研讨职员提醒了癌细胞发生耐药性的多种机制。这些成果也强调了新的KRAS 克制药物的开辟需求与现有药物的分歧。

研讨职员对38 例在KRYSTAL-1实验中承受adagrasib单药医治时呈现疾病停顿的KRAS G12C 渐变患者进行了组织学和基因组阐发，此中包含27 例NSCLC、10 例结直肠癌以及1 例阑尾癌患者。 对样天职析后，研讨职员在 17 例（45%）患者中确定了对adagrasib耐药的能够机制。

详细的耐药机制可分为三年夜类：

KRAS 的二次渐变或扩增。即产生倒退了除 KRAS G12C 以外的渐变（在 G12、G13、R68、H95 和 Y96 等氨基酸地位）或KRAS G12C 自身的拷贝数添加；

激活 RTK-RAS 旌旗灯号通路但不间接改动 KRAS 自身的替代致癌改动。即KRAS G12C 以外的一系列基因异常，这些基因包含 BRAF、MET、ALK、RET、MAP2K1 等；

肺腺癌向鳞状细胞癌（一种NSCLC亚型）的组织学转化，这标明能够发生了对 KRAS G12C 克制的非机制。

确定了耐药能够机制的17 例患者中的14 例（82%）至多有一种机制与 KRAS 基因自身有关。17 例患者中有7 例（41%）患者具备多重耐药机制，这标明 KRAS G12C 的不行逆共价克制招致了较强的选择压力和多种分歧耐药机制的趋同退化。 研讨职员还构建了一系列细胞系，每个细胞系都包括 G12C 渐变和 KRAS 基因其它位点的渐变。应用这些细胞系，

研讨职员测试了哪些双重渐变基因使细胞可能对sotorasib或adagrasib 样化合物发生耐药性。他们发现，一些新渐变使癌细胞对两种药物发生抗性，而另一些渐变则仅对一种药物发生抗性。 研讨职员对KRAS G12C的二次渐变还进行了深度渐变扫描挑选，体系界说了KRAS G12C 中一切能够招致对 adagrasib 和 sotorasib 发生耐药的渐变图谱。

“将来癌症专家可以应用这些资本去解释adagrasib 和 sotorasib 耐药患者的得到性耐药渐变，渐变图谱也能用于指导大夫为患者选择适宜的KRAS G12C 克制剂。” 论文通信作者Andrew Aguirre博士说。

总的来说，KRAS G12C 克制剂医治中呈现的 KRAS 渐变的多样性能够对下一代更无效的KRAS G12C克制剂开辟带来新的挑战，临床医治中必要新的医治战略来延迟和降服这种耐药性。

此外，因为耐药性可以通过许多分歧的机制发生，为了完成KRAS G12C渐变癌症的无效医治和应答adagrasib或sotorasib医治时代呈现的耐药机制，还需开辟无效的结合医治方案。(100yiyao.com）