CIP2A通过TopBP1和MYC驱动基底样乳腺癌

基内幕胞样(BLBC)以同源重组(HR)缺点、有丝决裂查看点缺点和高增殖活性为特征。在这里，作者发现CIP2A作为BLBC的候选驱动法式。CIP2A关于DNA毁伤诱导的小鼠BLBC样乳腺的启动和同源重组缺点(HRD)BLBC细胞的存活是必不行少的。CIP2A关于正常的乳腺发育和不受烦扰的有丝决裂是必不行少的，但关于dna毁伤细胞的有丝决裂过程倒是选择性的。该研讨证明了CIP2A是基内幕胞样乳腺癌的非驱动因素和医治靶点，它调理DNA毁伤诱导的G2/M查看点和增殖旌旗灯号。

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基内幕胞样乳腺癌(Blbc)是最具侵袭性和临床挑战性的乳腺癌亚型之一。依据乳腺癌亚型的转录特征，BLBC的特征是高增殖活性、G2/M查看点失调、ATR/BRCA通路活性和高DNA复制。此外，BLBC的分子特征包含高度不稳定性、BRCA渐变、TP53失活和EGFR调理失调。约75%的BLBC属于三阴性乳腺癌亚型(BL-TNBCs)，缺乏ER、PR和HER2。除了它们常常具备侵袭性的临床表示外，这些靶向受体的缺乏使得BLBC在医治上十分具备挑战性。虽然人们对乳腺癌的常识已接近饱和，就像其他一些亚型一样，但今朝还没有明白的致癌基因驱动因素被确定为BLBC。

在乳腺癌亚型中，BLBC因为得到BRCA渐变或同源重组(HR)路径中的其他缺点而具备最高的渐变负担。正常HR纯熟细胞对双链DNA断裂(DSB)的反馈是激活G2/M细胞周期查看点，招致有丝决裂结束。为了在DNA毁伤前提下许可有丝决裂过程，转化的细胞曾经倒退出克制G2/M查看点旌旗灯号的战略。基于在BLBC中察看到的高渐变负荷，可以推测潜在的BLBC驱念头制可能协同克制DNA毁伤诱导的G2/M查看点，并支持癌前乳腺上皮细胞的高增殖活性。参加G2/M查看点旌旗灯号通路的一个DDR卵白是DNA拓扑异构酶II联合卵白1 (TopBP1)，它是一个与查看点激酶ATR互相作用的支架卵白。在DSB存在的环境下，TopBP1匆匆进RAD51染色质负载，招致G2/M期阻滞。BLBC中RAD51病灶的造成被以为是BRCA缺乏和心率受损的标记。这些个性使得TopBP1介导的RAD51调理成为BLBC的候选G2/M查看点机制。

比来，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A作为一种可医治的克制因子遭到存眷。与这项任务特殊相关的是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶在染色质DNA毁伤反馈中的作用，这能够将它们与具备同源重组缺点和高渐变负担的癌症类型分割在一路，如BLBC。在年夜多半癌症中，PP2A遭到非机制的克制，包含CIP2A、PME-1或SET等外源性克制卵白的高表白，或许催化域C末尾尾部的羧甲基化改动。CIP2A在正常乳腺组织中低程度表白。然而，CIP2A转录是由TP53渐变通过E2F1活性添加和EGFR路径激活而诱导的，这些特征与BLBC亲密相关。然而，今朝尚不分明CIP2A在BLBC的启动或停顿中起什么作用。值得注意的是，因为CIP2A克制的PP2A-B56异源三聚体的小分子激活剂的最新倒退，对CIP2A相关的癌症启念头制的懂得也具备医治意义，这些小分子激活剂显示出弱小的抗活性。

CIP2A在协调BLBC分子标记中的作用示用意

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在这项研讨中，作者初次提供了CIP2A在肿瘤产生进程中起紧张作用的证据。详细地说，作者通过使用化学和转基因模子证实了CIP2A关于小鼠BLBC肿瘤的启动是必不行少的，但关于皮肤、卵巢、肺或胃的启动不是必须的。此外，在转化的乳腺癌细胞类型中，CIP2A关于BRCA/TP53渐变的BLBC细胞的存活是必不行少的。从机制上讲，CIP2A在BLBC启动和停顿中的作用可以通过其协调调理BLBC的症结标记，特殊是G2/M查看点和细胞增殖的才能来解释。在分子程度上，作者发现了CIP2A与TopBP1的间接互相作用，并为CIP2A介导的克制TopBP1和RAD51召募到染色质对癌前乳腺上皮细胞DNA毁伤的作用提供了证据。CIP2A还匆匆进BLBC细胞中匆匆增殖的MYC和E2F1活性。末了，作者发现先前显示的小分子可以激活PP2A，转录克制CIP2A的表白，并作为CIP2A阳性BLBC的候选医治药物。（ 100yiyao.com）

参考文献