师从颜宁，获施一公点赞!90后吴建平解析精子阳离子通道复合物三维构造

受精是精子和卵子的联合，是孕育重生命的根本的生物学进程。精子阳离子通道(CatSper)是精子活动和生养所必须的。受精进程中的几个症结步调，包含精子超激活、顶体反馈和精卵交融，都遭到Ca2+旌旗灯号的调理。

精子特异的阳离子通道CatSper次要定位于成熟精子鞭毛的主体部门，担任受精进程中多种依赖Ca2+的心理反馈。CatSper介导的Ca2+旌旗灯号启动酪氨酸磷酸化级联反馈，节制精子的能源。CatSper还在精子趋化性中发扬焦点作用。精子的阳离子通道CatSper自发现以来就成为了医治男性不孕不育以及开辟新型避孕药的紧张靶点。

2021 年 7 月 5 日，西湖年夜学生科院吴建平团队在国内顶尖学术期刊Nature颁发了题为：Structure of a mammalian sperm cation channel complex 的研讨论文。该研讨在全天下初次解析了哺乳植物精子阳离子通道复合物 CatSper 的高分辩率三维构造，鉴定出了该复合物的多个全新组分，并将其界说为：CatSpermasome（CatSper通道体）。

图片起源：Nature官网

CatSper在一切已知离子通道中领有最多亚基。CatSper的渐变会减弱男性的生养才能。在小鼠中，CatSper1、2、3或4的缺失会招致精子活气异常，并因为精子适度激活而招致男性不育。CatSper被以为是医治男性不育的潜在靶点。相反，它也是开辟非激素避孕药的一个有吸引力的目的。

通过在CatSper1的N端拔出3×FLAG-GFP标签得到转基因(KI)小鼠。在KI小鼠的精子主体中检测到GFP荧光，但在朝生型(WT)小鼠中没有检测到GFP荧光。CatSper是从成熟雄性KI小鼠的睾丸和附睾组织中提纯进去的，用于冷冻-EM阐发。质谱(MS)阐发证明了CatSper组分的存在。

图片起源：Nature. 2021 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-021-03742-6. Online ahead of print.

CatSper1-4组成的中央通道域采取规范的VGIC架构。每个辅助亚单元CatSperβ、γ、δ、ε中的单个C端TM螺旋别离连贯到CatSper4、1、3、2的相邻电压感应构造域(VSD)，庞年夜的胞外构造域笼罩整个通道构造域。

另一方面，有三个TM身分与CatSperβ和CatSper4相邻:CatSperη，一种能够是TMEM249的卵白质，和一个具备TM螺旋的非特征身分。胞质区域由两个自力但互相作用的部门构成。一个由特征α螺旋构成的实体能够属于CatSperζ和EFCAB9的亚复合体，由于EFCAB9的两个含EF的叶可以很好地拟合到图中。

图片起源：Nature. 2021 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-021-03742-6. Online ahead of print.

CatSper1-4，每个亚基的S1-S4造成VSD，S5-S6包抄离子传导孔，在细胞外视图中逆时针分列，孔构造域（PD）和VSD从相邻的原体进行惯例构造域互换。与Cav/Nav通道相似，选择性过滤器（SF）由双孔螺旋（PH），P1和P2撑持，但连贯S5和P1（L5）以及P2和S6（L6）的细胞外环显明较短而且缺乏任何糖基化修饰。属于阳离子的密度在SF的前庭中是可鉴别的。沿着离子浸透途径，SF和细胞内门代表两个膨胀位点。半径小于1的细胞内门被来自S6区段的两层疏水残基密封。是以，以后构造代表闭合通道。

CatSper1-4（VSD1-4）的VSD的序列比对标明它们具备电压敏理性的激进元件，包含S4区段上带正电荷的残基Arg/Lys，电荷转移中间（CTC）和激进的酸性残基。虽然Cav通道（R1-R6）的S4上通常存在4-6个带正电荷的残基，但CatSper1-4的S4上带正电荷的残基数目差别很年夜，CatSper1中有7个（R0-R6），4个（R2-R5）在CatSper2中，而且在CatSper3（R4-R5）和CatSper4（R3-R4）中仅各自两个。四个VSD表示出分歧的构象。当四个VSD绝对于CTC和An1叠加时，S4区段变动而且响应GC残基的Cα原子的高度是CatSper3 CatSper2 CatSper4 CatSper1。

图片起源：Nature. 2021 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-021-03742-6. Online ahead of print.

CatSperβ，γ，δ，ε中的一切细胞外区段都含有多个模块化构造域。CatSperδ短少在其他三个亚基中激进的N末尾构造域（NTD）。在NTD之后，一切四个亚基由TM螺旋之前的七个β螺旋构造域，Ig样构造域和茎构造域构成。CatSperβ包括一个额定的头部构造域，CatSperε具备一个额定的NTD2构造域。一切这些细胞外构造域（ECD）次要由β链构成，并用多个糖基化位点和二硫键修饰。茎构造域之间缺乏互相作用会留下四个侧闭口，这些侧闭口许可离子自在通过通道域的SF。CatSperδ和CatSperγ的茎构造域有助于通道亚基和辅助亚基之间的特同性联合。