Br J Pharmacol：GLP

胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)乃至在分开肠道之前就被DPP-4酶灭活，但仿佛次要通过激活表白GLP-1受体的肠道感觉神经元发扬作用。是以，迷走神经传入的激活能够与其对食欲和进食、胃肠排泄和活动以及胰腺内排泄的影响无关。然而，GLP-1受体普遍表白于胃肠道，包含胃的上皮细胞、布伦纳腺、肠上皮的内排泄细胞和粘膜淋巴细胞。通过这种方式，GLP-1能够具备紧张的上皮维护和内排泄旌旗灯号的局部作用，并能够与免疫体系互相作用。本文综述了GLP-1在内排泄L细胞中的造成和开释及其开释后的去向，描写了GLP-1受体在整个胃肠道的定位，并讨论了GLP-1在胃肠道中的间接或直接作用。

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胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种肠道激素，在脑干孤束核内的一些神经元中表白。它的发现比传统的肠道和胰腺激素(排泄素，第一个被发现的激素，1902年，胃泌素，1905年;还有20世纪20年月的胰岛素，胰高血糖素和胆囊膨胀素)，但在20世纪40年月末有报道称，胃中能够会发生相似胰高血糖素的高血糖物资。跟着胰高血糖素喷射免疫阐发的呈现(简直与1959年Berson和Yalow的胰岛素喷射免疫阐发同时呈现)以及针对胰高血糖素分子的抗血清，它成为能够显示相称丰厚的内排泄细胞类型产生在远端肠上皮与胰高血糖素抗血清染色。这些细胞的功效没有被揣摸进去，但各类试验察看标明，担任的免疫反馈分子不是胰高血糖素自身。在几个试验室进行的进一步试验得出的论断是，相关卵白很能够是胰高血糖素原(或至多是PG的一个片断)，被以为是胰高血糖素的前体。在肠道中，胰高血糖素原将颠末分歧的处置，造成一种69个氨基酸的多肽--明胶卵白(Glicentin)，此中胰高血糖素序列将盘踞第33-61号残基，以及氧合调理卵白(Oxyntomodlin)，与第33-69号残基绝对应；而在胰腺中，原胰高血糖素将被加工成胰高血糖素，与第33-61号残基绝对应。一切这些肽，包含胰高血糖素原1-30，也在胰腺中被发现，支持这些产品的独特起源。比来，在波及GIP和GLP-1受体拮抗剂的人体研讨中，证明了这两种胰岛素激素对餐后胰岛素排泄的绝对奉献，成果显示GIP奉献了44%，GLP-1奉献了24%，独自葡萄糖奉献了33%。

L细胞是一种典型的开放型肠上皮细胞。这象征着细胞呈烧瓶状，并有一个达到肠腔的顶端崛起。该进程装备了微绒毛，微绒毛显明表白感测分子，使细胞可能对管腔内的各类养分物资作出反馈。根本而言，它含有绝对较年夜、绝对平均的颗粒，已知含有胰高血糖素原。是以，通过胞排作用，颗粒状物资被排空到间质，随后产品通过基底层扩散到固有层，在那边分子被毛细血管排汇并被运送到轮回中。对抗即冷冻并用酸性乙醇提取的粘膜活检组织的阐发标明，在这里，glp-1以其活性截断的模式存在，即对应于胰高血糖素原78-107。据推测，在胰高血糖素原109和110位的碱性氨基酸残基上，1/3的原激素转化酶产生晶内裂解，留下109位的精氨酸的c端构造。在另一种加工酶羧肽酶E的作用下，Arg109被去除，裸露呈现在被PAM酶复合物氧化的Gly108，在此之前的氨基酸，no 107被酰胺化。酰胺化效率因物种分歧而分歧，但在人类的肠道中简直没有发现甘氨酸延伸的GLP-1，这标明酰胺化效率十分高，而在老鼠和猪中，三分之一到一半之间的酰胺化效率是甘氨酸延伸的。酰胺化被以为对荷尔蒙的稳定性有踊跃的奉献，但在其他方面仿佛并不影响它的生物学个性。

胃肠道GLP-1R表白细胞的代表性图像

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这篇对于GLP-1受体配体在肠道中作用的综述的次要目标是指出，肠道能够被视为新开释的GLP-1的次要靶点，而分歧于综述和文章中的普通趋向，即重点次要放在年夜脑和胰腺上。其根本条件是GLP-1在体内疾速降解和失活，是以只有年夜约10%或更少的在肠道中开释的物资可能达到其他目的，包含完好的、沉闷的胰腺。是以，完全的GLP-1的轮回浓度通常很低，在个位数的摩尔范畴内，并且曾经证实很难(要是不是不行能)证实如斯低的浓度对人体任何器官体系的影响。在胃排空/肠道养分裸露减速的环境下(如胃旁路)，能够到达更高的血浆浓度，在这种环境下，活性GLP-1的程度能够足以激活脑室四周器官和胰岛中的受体。是以，GLP-1仿佛更有能够以胃肠道局部受体为靶点，包含肠内排泄上皮细胞、上皮内和上皮下淋巴细胞，特殊是年夜量的肠神经纤维表白的受体。这里的激活能够与局部效应无关，也能够与迷走神经感觉传入旌旗灯号的中枢通报无关。这与心理上GLP-1次要作为一种回肠制动激素的概念是一致的，它向年夜脑收回养分丰厚的旌旗灯号，通过削减食欲、胃肠道排泄和活动来限定进一步的摄入和加工。GLP-1受体冲动剂可稳定对立DPP-4介导的降解，但可在体液中到达更高的浓度并不加区别地达到受体，招致对年夜脑和胰腺的优先作用，虽然与胃肠受体激活无关的反作用很罕见。（ 100yiyao.com）