Science：严重停顿!提醒肠道HDL卵白维护肝脏免受毁伤机制

2021年7月23日讯/BIOON/---高密度脂卵白（HDL）参加维持胆固醇稳态，也能够通过它与泛滥血浆卵白的互相作用而具备抗炎或抗微生物的作用。肝脏合成体内的年夜多半HDL，但肠道也发生HDL。然而，肠道HDL与肝脏发生的HDL发扬的分歧作用还没有被确定。HDL颗粒在重塑其货品时，会在组织空间中轮回，但到今朝为止，HDL在组织内的转运很少被研讨。

在一项新的研讨中，来自美国华盛顿年夜学圣路易斯医学院的研讨职员揣摸，相识HDL的转运形式能够会深化相识它在安康和疾病中的作用，包含肠道制作的HDL是否与肝脏制作的HDL在功效上是冗余的。应用他们曩昔发生的可在任何组织地位上对HDL进行光标志的基因敲入小鼠，他们旨在追踪肠道合成的HDL的命运。相关研讨成果颁发在2021年7月23日的Science期刊上，论文题目为“Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein”。

来自小肠肠道细胞的光标志HDL在回肠发生得最多，而且没有像肠道细胞发生的乳糜微粒那样进入引流淋巴管。相反，肠道HDL迅速进入门静脉（portal vein），这是通往肝脏的次要血液供给。这一发现提出了肝脏是否能够从肠道HDL中受害的成绩，并为他们指出了一个陈旧的观点，即HDL能够会中和一种可以从可浸透的肠道中逃逸进去的症结微生物旌旗灯号：革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）。过来使用多种模子的研讨已标明，LPS与它在肝脏中的受体---Toll样受体4（TLR4）---的打仗会驱动严重的肝脏病变，包含停顿为纤维化的炎症。

应用生归天学、学和功效办法，这些作者察看到肠道发生一种特别的HDL亚型，称为HDL3。与另一种HDL亚型（HDL2）分歧，HDL3能无效地封存LPS，使其不克不及与TLR4+肝脏巨噬细胞联合。通过这种方式，肠道发生的HDL3维护肝脏免受多种小鼠肝毁伤模子中察看到的炎症和纤维化，这些模子与人类的临床相关环境类似，包含小肠手术切除、喝酒或高脂肪饮食。给送一种靶向转录因子肝X受体（liver X receptor）---一种与HDL生物天生相关的基因的主调控因子---的口服药物，进步了肠道HDL程度，并维护小鼠免受肝脏病变。要是小鼠不表白来自肠道的HDL，这种维护就会消逝，这标明肠道HDL是该药物的一种症结靶标。6份门静脉血样与相婚配的全身静脉血均证明了HDL3的富集。

肠道HDL的转运和功效个性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6729。

从机制上讲，LPS联合卵白（LBP）在HDL3颗粒中富集，而且是HDL3掩饰笼罩LPS而不被TLR4检测所需的。这一发现是出人意料的，由于LBP通过将LPS传送到CD14，然后CD14再将LPS传送到TLR4，从而匆匆进TLR4旌旗灯号通报。是以，HDL3与TLR4旌旗灯号平台的一个已知组分---LBP---互相作用，以掩饰笼罩LPS而不被检测到。要是不与TLR4联合，HDL3-LBP-LPS复合物就不克不及保留在肝脏中。相反，它分开了肝脏，而与它相联合的LPS被灭活。部门上由肝脏巨噬细胞发生的能使LPS中的症结脂肪酸残基脱酰基以便激活TLR4的酰基羧酸水解酶（acyloxyacyl hydrolase）仍能拜访并作用于与HDL3联合的LPS，使之解毒。低密度脂卵白（LDL）联合LPS，但不联合LBP，是以不克不及阻止LPS对肝脏巨噬细胞的激活。LBP与磷脂转移卵白和胆固醇酯转移卵白同属脂质联合卵白家族，它们在重塑HDL的脂质构造方面有公认的作用。另一种微生物脂质，即来自革兰氏阳性的脂磷壁酸（lipoteichoic acid），已知可与LBP联合。他们发现，它也与HDL3造成复合物，并克制肝脏巨噬细胞的激活。

综上所述，小肠肠道细胞发生的HDL可以无效地掩饰笼罩LPS，这是一种维护肝脏免受肠源性毁伤的疾病耐受性战略。是以，在维护肝脏免受酒精性和非酒精性情况中的肠道起源的LPS透露中，肠道HDL能够是一种适宜的药物靶标。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Yong-Hyun Han et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6729.