Nature：严重停顿!提醒轮回耐久性细胞匆匆进癌症复发机制

起源：本站原创 2021-08-13 15:10

2021年8月13日讯/100医药网BIOON/---年夜多半癌症相关灭亡不是产生在患者第一次患肿瘤时，而是产生在医治几个月或几年后癌症复发时。迷信家们以为，一组常见的癌细胞，即耐久性细胞（persister cell），能够匆匆成了这种复发。耐久性细胞只占癌细胞的一小部门；正如它们的名字所暗示的那样，虽然有药物医治，它们仍旧存在，可以在体内生活足够长的光阴，得到新的

2021年8月13日讯/BIOON/---年夜多半癌症相关灭亡不是产生在患者第一次患肿瘤时，而是产生在医治几个月或几年后癌症复发时。迷信家们以为，一组常见的癌细胞，即耐久性细胞（persister cell），能够匆匆成了这种复发。耐久性细胞只占癌细胞的一小部门；正如它们的名字所暗示的那样，虽然有药物医治，它们仍旧存在，可以在体内生活足够长的光阴，得到新的渐变，使它们可能回避药物，并终极推进的复产生长。

如今，在一项新的研讨中，来自美国哈佛医学院和布罗德研讨所的研讨职员发现一小部门耐久性细胞，即轮回耐久性细胞（cycling persister cell），不仅在裸露于癌症药物时可能存活，并且即便在不时的药物医治下也能坚持成长和增殖的才能。在这项新的研讨中，他们开辟了一种新的体系来追踪这些细胞，并用单细胞对它们进行阐发。该阐发确定了能够使这些细胞对医治发生抗性的症结特征以及它们用来成长的生化路径。相关研讨成果于2021年8月11日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs”。

这些研讨成果能够有助于解释为什么这么多在试验室里显示有愿望的癌症医治办法在中遭逢失败。这些作者指出，靶向这些耐久性细胞的新疗法能够可以延迟或终极阻止疾病复发。

论文独特通信作者、哈佛医学院传授Joan Brugge说，“这项研讨让咱们对药物医治后细胞状态的动静变动有了史无前例的相识。这种信息关于订定预防医治抗性的战略至关紧张，究竟医治抗性重大限定了当今年夜多半靶向医治的无效性。”

论文第一作者、布罗德研讨所博士后研讨员Yaara Oren说，“咱们愿望咱们的研讨将提供一个垫脚石，帮忙迷信家们开端确定针对复发患者的医治办法。”

寻觅耐久性细胞

虽然迷信家们晓得轮回耐久性细胞的存在，但它们在耐久性细胞中绝对常见---年夜约每1000个耐久性细胞中就有5个坚持“轮回”或决裂才能的轮回耐久性细胞---这使得它们难以被拆散和表征。

一种阐发肿瘤中耐久性细胞的办法，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-02117-1。

为了可能更亲密地研讨耐久性细胞，这些作者开辟了一种名为Watermelon的标志体系，在显微镜下追踪活细胞，或用单细胞对其进行阐发。在该体系中，一种赤色标签被用来标志单个细胞，并跟着这些细胞的决裂和增殖而逐步变淡，这使得迷信家们可能将轮回耐久性细胞和非轮回耐久性细胞（non-cycling persister cell）离开。将这种赤色标签与标志特定细胞系的绿色标签联合起来，就可能追踪细胞的增殖以及它们来源自哪种细胞亚型。末了， “条形码”---共同的DNA序列---标志并辨认了细胞群体中的每个可以测序的肇端细胞。

一旦这些作者依据这些细胞的增殖才能对其进行分选，他们就使用单细胞RNA测序和代谢阐发来研讨每个细胞在医治下可能进行增殖的机制。

研讨轮回耐久性细胞

为明晰解耐久性细胞在药物医治下的表示，这些作者用美国食物药品治理局（）同意的罕用药物处置它们，此中这些药物靶向特定的癌症驱动基因。他们发现，轮回耐久性细胞和非轮回耐久性细胞遵循分歧的轨迹，它们中的每一个都有共同的RNA谱。与非轮回耐久性细胞相比，轮回耐久性细胞显示出抗氧化基因法式的表白添加，并发生了一系列共同的代谢物。令他们诧异的是，他们还发现，轮回耐久性细胞依赖于基于脂肪酸的代谢，而不是基于葡萄糖的代谢，而在通常环境下，癌细胞对糖成瘾。这些察看成果在多个癌症细胞系、小鼠癌症模子和人类肺部样本中都是一致的。

Oren说，轮回耐久性细胞的这些特征能够解释了为什么靶向耐久性细胞的医治能够无奈阻止复发。尽管一种医治办法最初能够会削减耐久性细胞的总体数目，然则这项新的研讨标明，该办法能够会添加轮回耐久性细胞的比例，它们更有能够推进癌症复发。有了更多的生活和增殖光阴，这些细胞也能够得到匆匆进抗药性的渐变。

这些作者建议特同性靶向轮回耐久性细胞的医治办法能够更为无效地延迟癌症复发。为了测试这一假如，他们用一种尺度的癌症疗法与一种脂肪酸氧化克制剂结合处置人类肺癌细胞，此中脂肪酸氧化是匆匆进轮回性宿主细胞成长的代谢路径。在以这种方式医治的中，轮回耐久性细胞的比例降低。

瞻望将来，Oren盼望看到癌症畛域使用耐久性细胞的细胞模子和植物模子，以更好地相识这些细胞若何匆匆进医治抗性和癌症复发，并发现新的药物靶标。“我愿望在我有生之年，咱们可能奉告患者他们被治愈了，由于他们真的没有癌细胞了。"大众这很雄心壮志，但我很乐观。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Yaara Oren et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03796-6.

A persistent look at how tumours evade therapy

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02117-1

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