CAR

起源：医药魔方 2021-08-20 18:31

CAR-T疗法已进入疾速倒退阶段，今朝已有5款产物获批上市，两款产物申请上市。虽然CAR-T疗法越来越成熟，但仍有许多待降服的阻碍，如其毒性和医治实体瘤方面的短板。针对这些成绩，迷信家们始终上下求索。1月6日，Science Translational Medicine颁发了一篇对于CAR-T细胞开关的研讨。Dana-Farber癌症

CAR-T疗法已进入疾速倒退阶段，今朝已有5款产物获批上市，两款产物申请上市。虽然CAR-T疗法越来越成熟，但仍有许多待降服的阻碍，如其毒性和医治实体瘤方面的短板。针对这些成绩，迷信家们始终上下求索。

1月6日，Science Translational Medicine颁发了一篇对于CAR-T细胞开关的研讨。Dana-Farber癌症研讨所和麻省总病院癌症中间的研讨职员发现，应用一种罕用的癌症药物来那度胺，可以完成CAR-T细胞的开启或敞开。使用来那度胺可以使具备OFF开关的T细胞失活，而具备ON开关的T细胞则必要同时使用来那度胺和靶抗原能力激活，从而可以节制T细胞激活的光阴。

在Nature Biotechnology上颁发的文章中，剑桥年夜学的James Patterson博士及单干者敲除了T细胞和中的尿苷单磷酸合成酶（UMPS）基因，这使细胞的增殖依赖于内部尿苷，在体外和体内的异种移植模子中都能通过调理尿苷供给来节制细胞成长。在实践进程中，要是察看到重大的反作用，则可通过中止养分供给使体内的医治性细胞被肃清，从而削减或结束反作用。

此外，在医治实体瘤方面，因为实体瘤中肿瘤特同性抗原（TSA）很少，今朝发现的肿瘤高表白的抗原更多的是肿瘤相关抗原（TAA），TAA抗原在正常组织中普通也有少量表白，用传统的CAR-T细胞医治时就会发生较年夜的毒性，限定了CAR-T细胞的使用。3月12日，美国加州年夜学旧金山分校研讨职员与单干者在Science上颁发了他们的结果，为攻克实体瘤提供了一个症结性对象：synNotch-CARlow-high circuit。该设计可以让这种CAR-T细胞只有在高抗原密度的肿瘤细胞部位才会表白CAR分子，进而杀伤细胞，而对低抗原密度的安康细胞没有杀伤，下降了CAR-T细胞的毒反作用，是以可以选择更多的TAA作为CAR-T细胞医治的靶点，拓展了CAR-T细胞医治的利用范畴。

比来，迷信家们又有了新发现。8月12日，美国加州年夜学圣地亚哥分校的研讨职员在 Nature Biomedical Engineering上颁发文章证实，将超声波与CAR-T细胞疗法相联合，可以在维护正常组织的同时捣毁恶性肿瘤。该疗法显着减缓了小鼠实体癌性的成长。

咱们晓得，CAR-T细胞疗法对某些血癌和淋巴瘤的医治后果优越，但对实体瘤欠佳。如上文所述，这是由于实体瘤上的许多靶抗原也在正常组织和器官上表白，这会招致靶向非反作用，即CAR-T也能够攻打低程度表白目的抗原的正常组织。

“尺度的CAR-T细胞的成绩是它们老是处于开启状态，老是在表白CAR卵白，以是无奈节制它们的激活。”文章第一作者Yiqian Wu说道。

为相识决这个成绩，研讨小组对尺度的CAR-T细胞进行了从新设计，使其仅在利用超声波能量时表白CAR卵白。这使得研讨职员可能选择何时何地启动CAR-T细胞的基因。

详细来说，研讨职员将从新设计的CAR-T细胞打针到小鼠的肿瘤中，然后在肿瘤顶部的皮肤区域搁置一个小型超声换能器以激活CAR-T细胞。换能器使用所谓的聚焦超声束将短脉冲超声能量聚焦在肿瘤处。在这种环境下，会过度升温，到达43℃（109℉华氏度），但不会影响四周组织。而新设计的CAR-T细胞装备了一种基因，这种基因只有在受热时才会发生CAR卵白。是以，这种CAR-T细胞只在利用超声波的处所启动。

研讨职员还将新设计的CAR-T细胞与尺度的CAR T细胞进行了比照实验。在用新设计的CAR-T细胞医治的小鼠中，只有裸露于超声波的肿瘤遭到攻打，其他组织则不受影响。但在用尺度CAR-T细胞医治的小鼠中，一切表白目的抗原的肿瘤和组织都遭到攻打。“这标明咱们的CAR-T细胞疗法不仅无效，并且更平安，它具备最小的靶向非反作用。”Yiqian Wu说道。

引导这项研讨的Yingxiao Wang表现：“咱们使用超声波胜利地在体内间接节制CAR-T细胞进行癌症免疫医治。超声波的使用令人兴奋的是，它可以穿透皮肤下几十厘米的处所，是以这种疗法有能够非侵入性医治埋在身材深处的。”

今朝，这项任务仍处于晚期阶段。在进入之前，该团队将进行更多的临床前试验和毒性研讨。(100yiyao.com）

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