Nature子刊：原来肿瘤分“冷”“热”，这项给肿瘤“加温”的纳米技术无望成为癌症克星

起源：生物摸索 2021-08-23 12:25

免疫查看点阻断疗法（immune checkpoint blockade therapy，ICB therapy）作为今朝癌症医治畛域义无反顾的“网红”疗法，正在为更多患者带来愿望。然而，必要存眷的是，今朝只有部门患者可能从中受害，比方在结直肠癌患者中，除了约4%群体医治无效外，ICB疗法年夜多有效。

是以，医学界正致力于研讨将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”的方式来增强ICB疗法的疗效，换句话说，便是起首通过一些疗法让无免疫原性肿瘤（免疫冷肿瘤）四周凑集更过的免疫细胞，进步表白，“变身”成为有免疫原性肿瘤（免疫热肿瘤），再结合ICB疗法到达更无效的杀死肿瘤的后果。此中，免疫原性化疗作为“加热”的疗法之一，显示出能与ICB疗法协同“作战”的微小后劲，但因为不良的药代能源学、对安康组织和免疫细胞的非特同性毒性，化学疗法在进步ICB疗效方面遭到了障碍。

近日，美国亚利桑那年夜学的研讨团队在 Nature Nanotechnology 上颁发题为“Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy”的研讨文章，该项研讨创造了一种新型医治平台以及跨膜转运技术作为“加热”肿瘤的办法，采取抗癌药物喜树碱来协同ICB疗法，在结直肠癌和小鼠模子中，不仅可能根除年夜部门早期肿瘤，阻断转移，还能激活影象免疫，避免癌症复发。

喜树碱（Camptothecin，CPT）是一种无效的化疗药物，可医治多种癌症，显示出可能加强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤力以杀死细胞的后劲。然而，水溶性差、具备重大以及内酯环不稳定等个性限定了CPT与ICB疗法的结合利用。而鞘磷脂（sphingomyelin，SM）是一种在细胞外表发现的人造脂质，可能与医治药物的功效部位联合，是以，研讨职员假如，将喜树碱附着在鞘磷脂上或者可能改善喜树碱的缺点，从而加强对癌症的医治后果。

由此，研讨职员合成了四种分歧的SM-CPT，并挑选出了载药量最高、稳定性最好、反作用最小的Camptothesome-4。在将 Camptothesome-4 用于CT26荷瘤小鼠体内进行药代能源学和组织散布的评价后，实验成果显示，Camptothesome-4显着缩短了轮回半衰期，并通过无效的CPT开释，将更多的药物保送到中，同时也具有良好的平安性。

接上去，为了说明Camptothesome-4是否保留了CPT的抗癌活性、以及是否可能结合PD-1/PD-L1等ICB疗法提升抗癌后果，研讨职员比拟了单剂量Camptothesome-4、游离CPT以及 Onivyde（一种同意的CPT衍生物）医治CT26荷瘤小鼠的后果。实验成果显示，在Camptothesome-4医治后的中，PD-L1、PD-1和IFN-γ显着上调，这些数据为Camptothesome-4结合PD-L1/PD-1阻断医治结直肠癌提供了松软的支持。

此外，在研讨职员向CT26荷瘤小鼠静脉打针单剂量 Camptothesome-4 加三次腹腔打针抗PD-L1单克隆抗体后，其结合疗法能显着障碍肿瘤倒退，并在五分之一的小鼠中根除了。

这一后果在MC38小鼠模子中异样卓着，结合阻断PD-L1/PD-1疗法和Camptothesome-4， 可以在六只小鼠中根除五只体内的肿瘤，并显着缩短小鼠存活率。同时，五只存活的小鼠在承受MC38细胞再次激起后，照旧没有肿瘤发生，这象征着这一结合疗法可能激活影象免疫，避免复发。

在实验进程中，研讨职员发现了IDO1在CT26和MC38结直肠癌细胞中的表白，由此，他们选择以DOX（阿霉素）为跨膜，将IDO1克制剂 IND（indoximod，吲哚莫德）整合到 Camptothesome-4中，以评价其抗癌后劲。实验成果显示，当与PD-L1/PD-1结合阻断时，DOX-IND/camptothesome-4在五分之三的小鼠中打消了约400 mm3的，并缩短了小鼠存活光阴。

研讨职员又将实验更进一步，树立了早期和转移性原位结直肠癌与的小鼠模子，并退出叶酸靶向。当与叶酸靶向独特使用时，DOX-IND/camptothesome-4 在33.3%的小鼠中进一步克制肿瘤成长并根除肿瘤。联合PD-L1/PD-1疗法时，叶酸/DOX-IND/camptothesome-4帮忙66.7%的小鼠到达了无瘤生活，且无可检测的转移。

总之，该项实验研讨展示了基于这一平台所展开的结合疗法，在医治晚期和临床上难以医治的早期转移性时所取得的显着疗效。其研讨作者表现，他们的技术平台可用于提供一系列癌症疗法，同时，因为运用到了得到同意的鞘磷脂脂质，将使这一平台在药物开辟中具备紧张的当先劣势，他们期待晚期的开展。(100yiyao.com）