Dev Cell：肿瘤诱导的血脑屏蔽毁坏匆匆进宿主灭亡

2021年9月20日讯/BIOON/---年夜多半癌症医治办法的目的是打消或至多阻止恶性肿瘤细胞的成长。在一项新的研讨中，来自美国加州年夜学伯克利分校的研讨职员指出了一种能够的弥补战略：增强宿主的进攻，特殊是血脑屏蔽（blood-brain barrier, BBB）。他们发现，体内的肿瘤可以毁坏血脑屏蔽，并且烦扰这种毁坏仿佛可以改善果蝇和小鼠宿主的安康，即便在持续成长时也是如斯。相关研讨成果于2021年9月7日在线颁发在Developmental Cell期刊上，论文题目为“Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death”。

在美国杜兰年夜学医学院研讨果蝇产生的Wu-Min Deng（未参加这项新的研讨）说，这项研讨“标明[毁坏]血脑屏蔽至多是患癌植物的灭亡起因之一”。他弥补说，“这是一个十分好的例子，阐明果蝇模子可以用往返答癌症生物学中一些十分困难的成绩。”

在过来20年左右，加州年夜学伯克利分校的David Bilder及其团队应用果蝇模子来更好地相识癌症。他奉告《迷信家》网站，“兴许在八或九年前，一个十分精彩的学生来到了我的试验室，他对咱们可以用果蝇作为模子来研讨肿瘤若何成长，以及若何影响宿主的设法主意十分感趣味。”

2015年，该学生（名叫Alejandra Figueroa-Clarevega）和Bilder在果蝇中显示，恶性会制作一种捣乱胰岛素旌旗灯号的卵白质，招致所谓的恶病质（cachexia），即脂肪和肌肉的分化以及随后的极端，这与许多人类癌症患者的灭亡无关（Developmental Cell, 2015, doi:10.1016/j.devcel.2015.03.001）。该研讨启迪了Bilder试验室今朝的博士后研讨员Jung Kim应用果蝇来摸索在身材中远间隔影响宿主的其他方式。

Kim、Bilder及其共事们起首将表白激活的癌基因Ras和aPKC的组织移植到家养型成年果蝇体内，该组织造成恶性、非转移性肿瘤。这些肿瘤在几周内使这些果蝇灭亡---年夜约是承受非癌组织移植的果蝇寿命的一半。他们确定，这些激活了整个果蝇体内的JAK/STAT旌旗灯号通路---炎症的一种指标。

果蝇的血脑屏蔽是由胶质细胞组成的，维护年夜脑不受血淋巴（hemolymph）的开放性轮回影响，此中血淋巴是果蝇的轮回液。这些作者通过向血淋巴中打针一种染料来查看血脑屏蔽是否完全。他们发现，这种染料进入了有的果蝇的年夜脑，但没有进入对照组的年夜脑。

接上去，这些作者敲除了白细胞介素6（IL-6）的果蝇同源物，这是一种可能激活JAK/STAT旌旗灯号的细胞因子；敲除了IL-6同源物所联合的受体；或许敲除了移动物或宿主组织中的STAT自身。当他们如许做时，血脑屏蔽的毁坏并没有在患有癌症的果蝇身上产生，并且这些果蝇活得更长。在没有肿瘤的环境下，激活胶质细胞中的JAK/STAT旌旗灯号也招致了血脑屏蔽浸透性的添加，随后是终极的灭亡，不外这产生得比有肿瘤的果蝇慢得多。他们总结说，一切这些发现标明，发生的细胞因子招致了炎症和血脑屏蔽的毁坏，终极杀死了果蝇宿主。

Bilder奉告《迷信家》网站，在果蝇中保管血脑屏蔽的后果“真的很显著。在有的环境下，它们的寿命更长。”

为了摸索肿瘤和血脑屏蔽之间的互相作用在脊椎植物中是否激进，Bilder团队与在加州年夜学伯克利分校专门研讨患有衍生的小鼠的单干者单干。他们发当初小鼠中，癌症也引发了IL-6依赖性的血脑屏蔽毁坏。当IL-6旌旗灯号被阻断时，小鼠的病情就会加重。 苏格兰格拉斯哥年夜学癌症生物学家Julia Cordero（未参加这项新的研讨）在发送给《迷信家》网站的一封电子邮件中写道，在小鼠身上展开的试验“提出了一种令人兴奋的能够性，即在果蝇身上发现的机制能够对人类疾病有影响”。

她弥补说，在造成组织特同性肿瘤的癌症小鼠模子中评价血脑屏蔽的试验--正如这些作者所做的那样，是打针细胞试验的延伸---“很能够是这项创始性的果蝇研讨的后续行为。”Bilder解释说，他们选择了他们展开研讨的小鼠模子，是由于这种已被证明会上调与果蝇无关的细胞因子，以是今朝还不分明这一发现将若何普遍实用于其他类型的癌症。与此同时，他说，“许多癌症已知会惹起显明的全身性炎症，是以咱们当然愿望这能激励那些没有研讨过患者血脑屏蔽的临床大夫”如许做。

图片来自Developmental Cell, 2021, doi:10.1016/j.devcel.2021.08.010。

在哈佛医学院研讨斑马鱼血脑屏蔽的Natasha O’Brown（未参加这项新的研讨）说，这项研讨是“思考血脑屏蔽的一种奇妙方式”。一个未解决的成绩是：“要是你用肿瘤进行诱导，然后把肿瘤掏出来，血脑屏蔽毁坏还会存在吗？”她弥补说，许多如许的旌旗灯号通路在启动后是自我强化的，是以相识切除后有若干侵害是可逆的，能够对人类安康具备紧张的意义。