PNAS：新研讨提醒卵白USP15让癌细胞对尺度免疫调理药物发生抗药性机制

起源：本站原创 2021-10-14 16:03

在一项新的研讨中，来自美国密苏里年夜学医学院的一名研讨职员发现了一种称为USP15的酶，它在癌细胞抵制药物医治的才能中起着症结作用，并且这种酶在对这些尺度免疫调理药物发生抗药性的癌细胞中高度表白。

2021年10月14日讯/BIOON/---泛素-卵白酶系统统进行的靶向卵白降解代表了一种新的战略，可以捣毁包含癌症和神经退行性疾病在内的人类疾病中的致病卵白。诸如沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）之类的免疫调理药物改善了对多发性骨髓瘤和其他血液体系恶性患者的医治。但简直一切患者终极都邑对这些药物发生抗药性。

作为CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素连贯酶的底物受体，CRBN是沙利度胺致畸性和免疫调理药物（现称为Cereblon E3连贯酶调理剂, 简称CELMoD）抗活性的间接靶标。虽然比来在开辟强效CELMoD和基于CRBN的卵白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）方面取得了停顿，但除临床疗效外的许多成绩仍未获得解答。CRBN是免疫调理药物发扬作用的需要前提，然则它的卵白表白程度与多发性骨髓瘤细胞对免疫调理药物的内涵抗药性有关，这标明有其他因素参加调理对免疫调理药物的抗药性。近期的研讨已显示，CRL4CRBN-p97路径是降解人造底物谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）和新底物（neosubstrate）所必须的。

在一项新的研讨中，来自美国密苏里年夜学医学院的一名研讨职员发现了一种称为USP15的酶，它在癌细胞抵制药物医治的才能中起着症结作用，并且这种酶在对这些尺度免疫调理药物发生抗药性的癌细胞中高度表白。相关研讨成果颁发在2021年10月5日的PNAS期刊上，论文题目为“USP15 antagonizes CRL4CRBN-mediated ubiquitylation of glutamine synthetase and neosubstrates”。

这些作者发现USP15是CRL4CRBN-p97路径的一个症结调理因子，节制着谷氨酰胺合成酶和新底物IKZF1、IKZF3、CK1-α、RNF166、GSPT1和BRD4的稳定性，一切这些都是分歧类型癌症的症结药物靶标。USP15能拮抗CRL4CRBN靶卵白的泛素化，从而阻止其降解。值得注意的是，USP15在免疫调理药物抗药性癌细胞中高度表白，而剔除USP15会使这些癌细胞对来那度胺敏感。克制USP15是一个名贵的医治机遇，以加强CELMoD和基于CRBN的PROTAC药物对癌症的医治后果。

图片来自CC0 Public Domain。

论文通信作者、密苏里年夜学医学院精准医学中间助理研讨传授Thang Van Nguyen博士说，“USP15通过移除免疫调理药物搁置在癌细胞上的泛素标签来维护它们免受毁坏。这些泛素标签启动了细胞降解进程。但要是这些泛素标签被USP15去除，癌细胞将持续成长和增殖。”

Nguyen以为对多发性骨髓瘤患者进行USP15检测将有助于确定患者是否会对免疫调理药物医治发生抗药性。这一常识能够会招致更准确的定制医治。

Nguyen说，“这项研讨可以使咱们发现USP15克制剂与其他药物结合使用是否会更无效地医治癌症。将必要进一步的研讨来确定最佳的药物组合，以改善多发性骨髓瘤和其他类型癌症患者的临床成果。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Thang Van Nguyen. . Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, doi:10.1073/pnas.2111391118.

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