circRNA CNEACR通过克制Foxa2调控心肌细胞坏死

虽然在血汗管疾病的医治和治理方面采用了各类策略和取得了停顿，但心脏病仍旧是全天下致残和灭亡的次要起因。在心脏方面，血流复原(再贯注)是医治(MI)、动脉粥样软化、冠状动脉疾病和心脏内科等心脏成绩的次要战略。然而，这一进程形成缺血/再贯注(I/R)毁伤，招致心肌组织重大毁伤、心功效阻碍和心力弱竭。

心肌I/R通过形成不行逆的毁伤和细胞灭亡招致心肌细胞(CMs)逐步和/或急性损失，这次要是各类心脏病理、心室重构和心力弱竭的起因。在心脏I/R时代，除了次要的细胞灭亡模式如凋亡、坏死和自噬依赖的细胞灭亡外，相称数目的CMs也阅历了细胞灭亡，包含坏死、焦亡和铁衰等非凋亡模式的细胞灭亡。思索到通过阻断和/或削弱心肌细胞灭亡来削减梗死面积和毁伤危险是心肌I/R中一种很有出路的心脏维护干涉，在CMs中，相识与特定细胞灭亡形式相关的分子/旌旗灯号通路以及匆匆进细胞存活和/或结束细胞灭亡进程的调理机制是很紧张的。

传统上坏死被以为是一种主动和不受调控的细胞灭亡类型，比来的研讨分明地标明，坏死也是一个高度调控和协调的进程，它波及简单的分子电路。坏死是细胞法式性灭亡的一种模式，受受体互相作用卵白激酶3 (RIPK3)和混合系激酶构造域(MLKL)的高度调控，通常表示为坏死的形状特征。Luedde等初次发现仅过表白RIPK3就足以诱导CMs坏死，后RIPK3在心肌组织中表白上调。

在急性I/R毁伤模子中，与家养型小鼠相比，RIPK3基因缺点的小鼠梗死面积显著削减。磷酸甘油酸渐变酶家族成员5 (PGAM5)作为RIPK3的上游旌旗灯号靶点，招募线粒体能源卵白相关卵白-1，引发法式性坏死灭亡。此外，Ripk3- PGAM5-CypD-mPTP轴已被确定为再贯注介导微血管毁伤的新路径之一。今朝，以坏死路径为靶点医治心肌缺血/再贯注(MI/R)毁伤被以为是一种很有前景的新战略。

microRNA ()、长非编码RNA等ncrna在各类血汗管疾病心肌细胞灭亡中的作用已获得普遍研讨。环状RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一种新型的单链非编码RNA，共价造成封锁的环状构造，于1976年初次在动物病毒中发现。跟着高通量测序技术和阐发的疾速倒退和利用，研讨者发现环状rna散布普遍，并以组织和发育阶段的特定方式表白。

依据亚细胞地位的分歧，环状RNA具备分歧的细胞功效，包含海绵吞噬miRNAs，调理基因转录或RNA剪接，通过充任卵白质钓饵或海绵来调理卵白质功效，以及调理卵白质。多项研讨标明，circrna在各类疾病的泛滥心理和病理心理进程中发扬侧重要的调理作用。然而，迄今尚未有研讨提醒环状rna在心肌细胞坏死中的作用。

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总的来说，作者的研讨标明，CNEACR通过节制HDAC7的活性和匆匆进foxa2依赖的与坏死细胞灭亡相关的症结分子(RIPK3)的克制，发扬了CMs生活的正调控因子的作用。心肌缺血毁伤招致CNEACR下降，HDAC7核活性升高，从而在I/R毁伤停顿进程中通过克制Foxa2和去克制Ripk3惹起心肌细胞灭亡的坏死形式。

作者的研讨不仅发现CNEACR是一种非凋亡模式的法式性细胞灭亡的主调控因子，并且还提供了一种新的机制，将I/ r毁伤的CMs中HDACs(如HDAC7)的活性失调与灭亡相关分子(如Ripk3)的上调分割起来。此外，HDAC7的缄默或CNEACR/Foxa2的过表白可以减弛缓/或结束心肌毁伤的停顿，改善心功效，并显著下降CMs的坏死灭亡。这标明，CNEACR /HDAC7/ Foxa2/ RIPK3通路的医治操作能够是在缺血相关怀脏病和心力弱竭中，因为坏死而削减CMs丧失的一种有代价的战略。（ 100yiyao.com）