Nature Communications:提醒卵白激酶RIPK1对饥饿应激的代谢调控机制 |
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起源:上海无机所 2021-10-27 08:44
饥饿应激在哺乳植物重生儿存活、肿瘤微情况及缺血再贯注等一系列心理和病理进程中发扬紧张作用。代谢调控关于饥饿前提下细胞及机体维持能量稳态及存活十分症结。卵白激酶RIPK1是细胞存活与灭亡的紧张调控因子。1998年,人们发现RIPK1缺失的小鼠会在出身后1-3天内灭亡,但分子机制始终不明白。重生小鼠刚出身后,因为脱离了母体养分的供给,处于重大的饥饿状饥饿应激在哺乳植物重生儿存活、微情况及缺血再贯注等一系列心理和病理进程中发扬紧张作用。代谢调控关于饥饿前提下细胞及机体维持能量稳态及存活十分症结。卵白激酶RIPK1是细胞存活与灭亡的紧张调控因子。1998年,人们发现RIPK1缺失的小鼠会在出身后1-3天内灭亡,但分子机制始终不明白。重生小鼠刚出身后,因为脱离了母体养分的供给,处于重大的饥饿状态。在正常环境下,重生儿会启动细胞自噬等代谢反馈以抵挡饥饿直到获取新的养分供应。RIPK1缺失小鼠的出身致死表型提示RIPK1对饥饿应激调控至关紧张。
中国迷信院上海无机化学研讨所生物与化学穿插研讨中间朱正江课题组以RIPK1 regulates starvation resistance by modulating aspartate catabolism为题在Nature Communications上颁发最新研讨结果。该研讨发现卵白激酶RIPK1的一个新的代谢调控功效。该任务通过代谢组学和代谢流阐发技术,发现RIPK1缺失前提下,代谢物天冬氨酸会在饥饿的细胞和组织内累积,进而克制了AMPK旌旗灯号通路及细胞自噬,使得细胞饥饿应激调控阻碍并影响机体存活。
研讨团队运用后期倒退的代谢组学技术体系表征了RIPK1缺失前提下,细胞和组织上的代谢异常变动,发现天冬氨酸代谢通路和天冬氨酸程度在RIPK1缺失的细胞及小鼠组织中均显着上调。进一步通过代谢流阐发技术发现,在RIPK1缺失细胞中,上调的天冬氨酸选择进入三羧酸轮回(TCA cycle)通路中,并提升TCA活性和能量代谢物ATP的天生。细胞能量代谢阐发成果也显示,RIPK1缺失及天冬氨酸处置都邑招致细胞氧化磷酸化及ATP天生添加,而对糖酵解活性无显着影响。深化的分子机制研讨标明,RIPK1的缺失使得天冬氨酸程度回升,进而下降AMP/ATP比例,克制AMPK旌旗灯号通路和细胞自噬,从而招致饥饿前提下的饥饿应激调控阻碍。
为进一步提醒RIPK1调控天冬氨酸代谢的分子机制,研讨职员通过转录组阐发发现了RIPK1缺失显着下调了多个天冬氨酸分化代谢酶。转录因子预测阐发成果显示SP1是天冬氨酸分化代谢酶的独特调控因子。后续分子机制研讨提醒RIPK1缺失下调转录因子SP1的磷酸化,克制了SP1的审定位,从而招致SP1转录活性下降。有意思的是,RIPK1尽管与SP1有细胞内互作关系,然则RIPK1关于SP1转录活性的调控不依赖其激酶活性。在细胞饥饿应激前提下,克制天冬氨酸合成代谢或许过表白转录因子SP1,都能下降细胞内天冬氨酸程度,进而匆匆进细胞在饥饿前提下应激调控,提升细胞存活度。此项研讨发现了卵白激酶RIPK1的一个新的代谢调控功效,解释了RIPK1缺失招致的出身致死表型的分子机制,为RIPK1、自噬及饥饿应激异常惹起相关疾病的分子机制研讨和医治提供了新的思绪。(100yiyao.com)
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