Nat Immunol：“渣滓DNA”—逆转录转座子或是一把双刃剑!既能诱导肿瘤产生还能引发癌细胞灭亡!

起源：本站原创 2021-10-27 01:11

2021年10月27日 讯 /100医药网BIOON/ --盲鼹鼠（BMRs）是一种小型啮齿植物，其寿命特殊长，能超过21年，并且对自发和诱导的肿瘤产生都有一定的抵制力。近日，一篇颁发在国内杂志Nature Immunology上题为“Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat”的研讨申报中，来自美国罗彻斯特年夜学等机构的迷信家们通过研讨提醒了诱发肿瘤的自私遗传元件引发癌细胞灭亡的分子机制。

适度增殖的BMR细胞中SASP的激活及BMR和小鼠组织中基因的差别表白。

图片起源：Zhao, Y., et al. Nat Immunol 22, 1219–1230 (2021). doi：10.1038/s41590-021-01027-8

这种自私的遗传元件已经被以为只是基因组中的“寄生虫”，但本文中研讨职员发现，这种所谓的渣滓DNA理论上对预防肿瘤产生至关紧张。研讨者发现，盲鼹鼠能应用称之为逆转录转座子（retrotransposons）的自私遗传元件来维护本身免于癌症损害，相关研讨成果或为杀灭癌细胞提供了一种新的机制，同时也无望帮忙开辟医治人类癌症的新型抗癌疗法。逆转录转座子元件在传统上被以为是一种会带来癌症危险会减速老化的诱变剂，然而最新研讨标明，其理论上还会克制肿瘤的产生。

人类基因组中充斥了自私的遗传元件，即反复性的元件，其仿佛对宿主并没有什么益处，而只是通过将新的拷贝拔出到宿主基因组中来进行自我复制。逆转录转座子是人类机体中发现的最广泛的自私遗传元件，年夜约45%的人类基因组都是由这种逆转录转座子所构成的，这些自私的遗传元件或者是古代病毒的残留物，会惹起无害的渐变和炎症，这些便是年龄相关疾病的标记物。然而，正如研讨职员在文章中报道的那样，逆转录转座子或者是一把双刃剑，要是不加节制的话，其就会在基因组中形成毁坏，但同时其还能触发特别机制来杀灭疾速增殖的细胞，这类细胞会招致肿瘤发生。

研讨者Gorbunova说道，几十年来，人们始终存眷逆转录转座子诱发肿瘤坏的一壁，由于转座子的活性在肿瘤中往往更高，而本文研讨成果标明，这种升高的转座子活性理论上是机体用来辨认并杀灭癌变细胞的方式。症结在于维持激活和克制逆转录转座子之间的均衡，研讨者将其比喻为训练一条警犬，要是你想训练一条警犬揭示你并帮忙抵挡入侵者，但你同时也愿望警犬不要自觉地腰上与其打仗的每团体。

恒久以来，研讨职员始终在寿命较长的植物中研讨长寿与抗病才能之间的联系关系，他们重点对啮齿类植物进行研讨，由于其基因与人类机体的基因类似，并且有分歧的寿命；懂得为何特定的啮齿类植物可能抗癌的起因或能为迷信家们提供线索来揭开无望利用于人类机体中的抗癌机制。盲鼹鼠便是此中一种啮齿类植物，其毕生都在公开窟窿中渡过，通常其能存活21年，这简直是同尺寸揭示小鼠寿命的5倍，而其长寿通常也归因于对癌症和其它年龄相关疾病存在显著的抵制力。

此前研讨职员通过研讨发现，盲鼹鼠能通过激活一种“协异性的细胞灭亡”机制来预防癌症，但这种机制到今朝依然是一个谜题；这篇研讨申报中，研讨职员以为，逆转录转座子或者便是揭开这一谜题的症结部门，由于盲鼹鼠能退化天时用逆转录转座子杀灭癌细胞。理论上，盲鼹鼠机体能自然表白一种较低程度的酶类—DNA甲基转移酶1（DNMT1），当细胞决裂后，DNMT1就会修饰每一条DNA链来节制基因表白，包含缄默逆转录转座子的功效；要是细胞复制过快的话（正如癌细胞的环境），其领有较低程度的DNMT1就象征着DNMT1的程度无奈跟上，并且逆转录转座子就会加倍沉闷；在盲鼹鼠的例子中，这或者便是一件功德情，逆转录转座子会通过在细胞质中积聚而模拟病毒感化的进程，从而就会诱发免疫反馈并杀灭正在疾速繁衍的细胞。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-01027-8

最初，迷信家们以为，应用逆转录转座子的机制是盲鼹鼠所特有的，然而本文研讨成果标明，人类组织细胞中仿佛也存在雷同的机制，当下降人类机体中DNMT1的程度或加强逆转录转座子的激活时，其就会杀灭疾速繁衍的癌细胞。当然了，迷信家们仍旧必要说明盲鼹鼠到底是若何完成激活和克制逆转录转座子这两个进程之间均衡的；将来研讨者或者就加倍专一于研讨这种自私遗传元件的作用了。

虽然今朝人类尚未退化地像盲鼹鼠一样应用逆转录转座子，但本文研讨标明，相相似的机制或者也存在于人类机体中。而研讨者正能应用这一信息通过开辟更具选择性的疗法，加强曾经存在的细胞机制和进程，从而来完成克制癌细胞成长的目标。综上，本文研讨成果标明，逆转录转座子元件（RTEs）或者是一把双刃剑，其既能作为一种肿瘤克制子，还能通过诱导无菌的炎性反馈来匆匆进晚年机体的苍老。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Zhao, Y., Oreskovic, E., Zhang, Q. et al. . Nat Immunol 22, 1219–1230 (2021). doi：10.1038/s41590-021-01027-8