Nature：严重停顿!开辟出新型CAR

2021年11月4日讯/100医药网BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国费城儿童病院的研讨职员在医治侵袭性实体癌方面取得了突破性停顿：他们开辟出一种新的癌症医治办法，该办法靶向肿瘤细胞内对肿瘤的成长和生活至关紧张的卵白，然则在此之前这种靶向是不行能完成的。应用年夜型数据集和先进的盘算办法的力气，他们可能辨认出出现在肿瘤细胞外表上的肽，而且可能用“以肽为中间（peptide-centric）”的嵌合抗原受体（peptide-centric chimeric antigen receptor, PC-CAR）T细胞（PC-CAR T细胞）靶向它们，此中PC-CAR T细胞是一类新的颠末基因改革的T细胞，可刺激免疫反馈，打消肿瘤。这一发现为用免疫疗法医治更普遍的癌症以及在更年夜比例的人群中利用每种疗法翻开了年夜门。相关研讨成果于2021年11月3日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs”。论文通信作者为费城儿童病院儿科肿瘤学家John M. Maris博士。

论文第一作者、费城儿童病院Maris试验室研讨员Mark Yarmarkovich博士说，“这项研讨十分令人兴奋，由于它进步了特同性地靶向肿瘤分子的能够性，扩展了可以用免疫疗法医治的癌症和可以受害的患者群体。通过使用多组学办法，咱们可能确定神经母细胞瘤肿瘤特有的肽，但这种办法能够可能用于任何癌症，许可采取加倍特性化的癌症医治办法。”

基于CAR T细胞的癌症免疫疗法的开辟标记着白血病医治的突破，但该办法尚未对实体瘤取得严重停顿，这至多部门是因为缺乏肿瘤特同性靶标。在这些癌症中，年夜多半担任肿瘤成长和生活的卵白都存在于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞外表，在那边它们通常会被CAR T细胞所打仗。相反，这些存在于细胞核中的卵白的片断能够通过次要组织相容性复合体（MHC）上的肽出现在肿瘤细胞外表上，MHC是为了向免疫体系出现病毒和细菌的肽而退化进去的。癌细胞也可以将细胞内卵白出现在MHC上，要是所出现的是渐变的肽，那么它们能够被辨认为外来的。然而，一切儿科癌症和许多成人恶性肿瘤很少有渐变，而是由其他因素驱动，如发育路径失调。

神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿科癌症，由基因表白的改动驱动，匆匆进肿瘤不受节制的成长。汗青上，神经母细胞瘤始终用化疗、手术和放疗来医治，但患者常常复发，患上对化疗有抵制力的疾病模式。此外，该癌症的低渐变负荷，加上其低MHC表白，使其难以用免疫疗法医治。

虽然有这些阻碍，这些作者猜想神经母细胞瘤细胞外表出现的一些肽来自于对肿瘤成长和生活至关紧张的卵白，可以用合成的嵌合抗原受体（CAR）进行靶向辨认。这些PC-CAR许可间接靶向和杀死肿瘤细胞。挑战在于将肿瘤特同性肽与其他外观类似的肽或存在于正常组织中的肽区离开来，以防止穿插反馈和致命的毒反作用。

T细胞，图片来自CC0 Public Domain。

为此，这些作者将MHC分子从神经母细胞瘤细胞外表上拆散出，并确定哪些肽是存在的，其品貌若何。他们应用Maris试验室发生的一个年夜型基因组数据集，确定哪些肽是神经母细胞瘤所特有的，而不是由正常组织表白的。他们优先思索了那些来自于对肿瘤至关紧张的基因并具备激活免疫体系所需特征的肽。为了剔除任何能够与正常组织有穿插反馈的潜在抗原，他们依据正常组织上的MHC肽数据库对残剩的肿瘤肽进行了过滤，去除了任何与正常组织中的亲本基因无关的肽。

应用这种多组学办法，这些作者确定了一种未渐变的神经母细胞瘤肽，它来自PHOX2B，而PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖性基因和转录调理因子，之前已被费城儿童病院被鉴定和表征。下一个次要阻碍是开辟一种能特同性辨认该肽的PC-CAR，该肽占肽-MHC复合物的2%～3%。通过与抗体发现公司Myrio Therapeutics单干，他们开辟出靶向这种肽的PC-CAR，并证明这些PC-CAR能辨认这种出现在分歧HLA类型上的肿瘤特同性肽，这象征着该疗法能够可能实用于分歧遗传谱系的患者。

在这项研讨的根底上，这些作者在小鼠身上测试了表白PC-CAR的T细胞（即PC-CAR T细胞），并发现这种医治办法招致了神经母细胞瘤肿瘤的完整打消和靶向打消。

Maris说，“咱们对这项研讨觉得兴奋，由于它使咱们当初可能去寻觅过来被以为是‘无奈用药物靶向’的症结癌症驱动因子。咱们以为PC-CAR T细胞疗法有能够极年夜地扩展免疫疗法的范畴，并显著扩展契合前提的患者群体。感激咱们通过费城儿童病院的细胞与基因医治单干组织得到的减速拨款，咱们将在2022岁尾或2023年终把咱们的PHOX2B PC-CAR T细胞疗法带到在费城儿童病院进行的临床实验中。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Mark Yarmarkovich et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04061-6.