ER+乳腺癌新药!辉瑞新型口服PROTAC卵白降解剂ARV

2021年11月21日讯 /BIOON/ --（Pfizer）与Arvinas公司近日发布，将在2021年圣安东尼奥研究会（SABCS）上颁布ARV-471一项1期剂量递增研讨的更新平安性和无效性数据。ARV-471是一款新型口服雌激素受体（ER）靶向性卵白水解靶向嵌合体（PROTAC）卵白降解剂，由辉瑞与Arvinas结合开辟，用于医治雌激素受体阳性/人表皮成长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者。

ARV-471是一种口服生物可应用的PROTAC 卵白降解剂，专门靶向和降解雌激素受体（ER）。ER是年夜多半乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。在临床前研讨中，ARV-471在肿瘤细胞中表示出近乎完整的ER降解，作为单药疗法在多种ER驱动的异种移植模子中无效诱导肿瘤体积放大，而且作为单药疗法以及与CDK4/6克制剂结合用药时，与尺度医治药物氟维司群（fulvestrant）相比，显示出良好的抗活性。2021年7月，辉瑞与Arvinas杀青了一项总额达24亿美元的环球单干，独特开辟和贸易化ARV-471。单方将对等分管环球开辟本钱、贸易化用度和利润。

SABCS会上颁布的择要题目为：新型PROTAC 雌激素受体降解剂ARV-471在ER+/HER2-局部早期或转移性乳腺癌中的人类平安性和活性研讨

这是一项多中间、首团体体、开放标签研讨，正在评价ARV-471医治ER+/HER2-早期或转移性乳腺癌的平安性和初步抗活性。1期单药剂量递增采取了3+3设计，评价了ARV-471医治绝经前/绝经后女性患者。绝经前女性必需承受卵巢克制医治。该研讨中的患者，先前已承受过至多一次CDK4/6克制剂、至多2次内排泄医治、最多许可3次化疗。

截至2021年6月6日，50例患者承受了ARV-471单药剂量递增医治：逐日剂量为30mg（n=3）、60mg（n=3）、120mg（n=7）、180/200mg（n=11）、360mg（n=15）、500mg（n=8）、最年夜剂量700mg（n=3）。最年夜耐受剂量尚未到达，没有察看到剂量限定毒性（DLT）。

对天天服用30-360mg的患者进行的12对活检阐发标明，在表白家养型或渐变型ER的肿瘤中，ER降解率高达90%。对34例患者进行临床获益评价（确认的完整缓解、部门缓解、病情稳定≥24周），临床获益率（CBR）为41%。截至数据截止日期，34例患者中有6例患者持续承受研讨药物医治，包含2例承受医治超过16个月的弛缓。在有基线可丈量疾病且至多有一次医治期评价的28例患者中察看到2例确认的部门缓解。

论断：ARV-471在逐日总剂量高达700mg时耐受性优越，无剂量限定毒性（DLT）。ARV-471在成对活检样本中表示出强烈的ER降解，而且在先前承受CDK4/6克制剂的患者中察看到令人鼓励的临床活性（CBR=41%）。今朝，ARV-471正在VERITAC 2期单药医治扩大中进行评价，逐日一次，剂量为200mg和500mg。

PROTAC卵白降解剂（图片起源：arvinas.com）

2021年7月，辉瑞与Arvinas杀青一项环球单干，开辟和贸易化ARV-471。依据协定条目，辉瑞将向Arvinas付出6.5亿美元的预支款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管同意里程碑付款+10亿美元的贸易里程碑付款）。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的单干金额到达了24亿美元。2家公司将均匀分管环球开辟本钱、贸易化用度和利润。

Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开辟和贸易化降解致病卵白的疗法来改善患者的生存。Arvinas使用其专有的PROTAC 发现引擎平台（PROTAC Discovery Engine platform）来设计卵白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），或称为PROTAC 靶向卵白降解剂，这类疗法旨在应用人体本身的人造卵白处置体系来选择性、高效地降解和去除致病卵白。除了针对已验证靶点和“不行成药”靶点开辟出了弱小的PROTAC 卵白质降解剂的临床前管线外，Arvinas还有2个临床阶段名目：ARV-110用于医治转移性去势抵制前列腺癌，ARV-471医治局部早期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。

辉瑞学研发首席迷信官Jeff Settleman博士此前表现：“基于辉瑞公司在乳腺癌迷信和CDK4/6克制方面已确立的引导位置，咱们很快乐与Arvinas单干，最年夜限度天时用ARV-471，这是第一种医治乳腺癌的PROTAC，具备令人鼓励的晚期临床数据，有后劲成为HR+乳腺癌的一种新的激素医治主干疗法，从辅助医治到转移性疾病医治。这一单干关系弥补了辉瑞在乳腺癌方面的弱小研讨运动，包含咱们今朝处于晚期临床开辟阶段的多种新一代CDK克制剂。”