Cell：提醒在卵子和精子造成进程中产生基因渐变的新机制

起源：本站原创 2021-11-22 16:36

来自美国留念斯隆凯特琳癌症中间的研讨职员应用一种渐变小鼠品系作为一种伎俩发现了对于造成卵子和精子（也被称为生殖细胞）的减数决裂进程的新线索。他们相识到DNA的断裂若何招致意想不到的无害渐变类型。相识生殖细胞中的渐变若何发生很紧张，由于它们能够招致流产和遗传疾病。

2021年11月22日讯/BIOON/---有时，懂得一种生物进程的最好办法是在它正常时捣乱它并阐发其成果。这便是为什么来自美国留念斯隆凯特琳癌症中间的研讨职员应用一种渐变小鼠品系作为一种伎俩来发现对于造成卵子和精子（也被称为生殖细胞）的减数决裂进程的新线索。他们相识到DNA的断裂若何招致意想不到的无害渐变类型。相识生殖细胞中的渐变若何发生很紧张，由于它们能够招致流产和疾病。相关研讨成果于2021年11月17日在线颁发在Cell期刊上，论文题目为“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines”。论文通信作者为留念斯隆凯特琳癌症中间发育生物学名目成员Maria Jasin博士。

论文第一作者、留念斯隆凯特琳癌症中间、Jasin试验室高级研讨员Agnieszka Lukaszewicz说，“这项研讨使咱们可能在分子程度上更多地相识减数决裂。咱们对它失足时产生的事情有了新的意识。”

节制DNA断裂以避免差错

因为减数决裂，后辈从亲代（父本和母本）单方那边遗传了等同数目的物资。但每个精子或卵细胞只包括亲代的一半DNA。卵细胞被精子受精后，它们的DNA联合在一路，从而发生具备全套染色体的胚胎。

减数决裂的一个症结部门是当两条DNA链在统一个处所断裂，然后通过一种称为重组的进程进行修复。在卵细胞和精子的正常造成进程中，年夜约有300个如许的双链断裂产生在基因组四周。这些断裂确保亲代的DNA可以减半，同时也招致后辈的变异。

Jasin博士说，“减数决裂进程中曾经有年夜量的双链断裂。这项研讨的紧张发现是，当有太多的双链断裂时，它们能够无奈获得恰当的修复，招致潜在的重大渐变，并能够传给后辈。”

毁伤的积聚

在这项新的研讨中，Jasin及其团队专一于短少一个名为ATM的基因的雄性小鼠。ATM的渐变与癌症无关，由于它们使细胞无奈辨认受损的DNA，从而使更多的渐变累积起来。在这种环境下，缺乏ATM的小鼠的生殖细胞中的DNA双链断裂比正常减数决裂时代产生的多10倍以上。他们随后察看了这些断裂是若何被修复的，或许更有能够是若何被差错修复的。

在减数决裂进程时代产生在DNA中的双链断裂通常是通过同源重组来修复的，这个进程产生在受损的DNA找到婚配的基因序列并将这两者联合在一路时。这有助于联系染色体的数目。但在短少ATM的小鼠中，双链断裂是由一个替代的、不太精确的进程修复的。在这个称为称为非同源末尾连贯（nonhomologous end joining）的进程中，断裂的DNA末尾被复杂地缝合在一路。由于当ATM缺失机，会有更多的断裂开端造成，两个断裂的DNA末尾能够被缝合在一路。这招致了物资的缺失和反复等差错。

Jasin博士说，“好多减数决裂的研讨都是在中实现的，在那边同源重组是最次要的修复进程。然则小鼠和人类通常使用非同源伎俩来修复断裂的DNA。”通过在携带招致减数决裂中异常高的DNA断裂的缺点的小鼠身上研讨这一进程，这些作者可能更多地相识过多双链断裂的效果。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.025。

这篇论文的每位作者，包含Jasin博士在减数决裂研讨方面的恒久单干者，留念斯隆凯特琳癌症中间分子生物学名目的Scott Keeney，都强调还必要展开进一步的研讨任务，由于ATM基因的一个拷贝的丧失在人类群体中并不常见。这是否会招致更高的渐变率，还有待察看。

相识遗传物资的缺失和反复是很紧张的，由于要是这些差错产生在对安康发育至关紧张的基因中，就能够招致流产。要是这些差错产生在非必须但却很紧张的基因中，它们仍旧可以形成侵害，包含疾病。

从年夜的方面来看，这些研讨成果对解释基因变动若何在多代人中演化有意义，由于非需要基因的渐变以及包括调控元件的非编码DNA区域的渐变，影响了人类的基因组成。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Agnieszka Lukaszewicz et al. . Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.025.

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