Angewandte Chemie:发现了一种新型短链脱氢酶在ⅱ型聚酮天然产物生物合成中的环化功能

来源：上海交通大学2021-11-24 12:32

近日，来自上海交通大学生命科学与技术学院、微生物代谢国家重点实验室的邓馨子团队在国际知名期刊《德国应用化学》《Angewandte Chemie》 (IF:15.336)上发表了一篇题为《短链脱水/还原家族蛋白在II型P中的意外作用》的文章

近日，来自上海交通大学生命科学与技术学院、微生物代谢国家重点实验室的邓团队在国际知名期刊《德国应用化学》《Angewandte Chemie》 (IF:15.336)上发表了题为《短链脱氢酶/还原型家族蛋白在型聚酮化合物生物合成中的意外作用》的研究论文。本文研究了短链脱氢酶超家族蛋白MrqM在型聚酮化合物胞壁醌生物合成环化过程中的作用。上海交通大学生命科学与技术学院博士生高耀杰为本文第一作者，副研究员江明为通讯作者。

型聚酮化合物是小分子临床药物的重要来源，如阿霉素、光热霉素、临床四环素等。它们的生物合成过程和生物化学机制，特别是碳架的生物合成机制，仍然面临巨大挑战，需要深入研究。其中，型聚酮化合物的环化方式对其结构多样性和生物活性至关重要，探索其环化机理对发现新型酶催化反应具有重要意义。SDR家族蛋白质是最大和最多样的NAD(P)依赖性酶超家族之一，已知的SDR家族蛋白质超过47，000种。然而，据我们所知，目前还没有关于SDR家族蛋白作为II型聚酮化合物环化酶的报道。

山萘酮是一种由链霉菌产生的芳香族聚酮。它的分子中含有9，10-菲醌，这是一种稀有的天然产物。与线性9，10-蒽醌和9，10-菲醌不同，芳香环呈角状排列。村上醌生物合成基因簇中有三种典型的短链脱氢酶(MrqF、MrqH和MrqM)。在村上醌生物合成过程中，只需要两种酶MrqF和MrqH，而第三种短链脱氢酶MrqM似乎是多余的。通过体内、蛋白质定点突变和分子模拟的方法，作者发现带有mrqM基因的突变株敲除的主要是积累的代谢产物(SEK43)。在结构上，SEK43在胞壁醌的合成中只完成了第一环的环化和芳构化，而没有形成第二环，这表明MrqM与胞壁醌第二环的环化密切相关。然后，对MrqM进行定点突变，验证了Y151和K155是MrqM及其同源蛋白执行环化功能所必需的关键残基位点，并推测了具体的环化机制。此外，通过化学合成同源基因rslO3和msnO1，并将其补充到MrqM的缺失突变体中，成功恢复了野生型表型，揭示了不同物种中存在与mrqM相似的功能基因，表明了mrqM环化功能在型聚酮化合物合成中的广泛性和重要性。

总之，本工作探索的SDR超家族蛋白MrqM作为一种环化酶，在村山醌的生物合成过程中负责村山醌第二环的环化。这一发现不仅拓宽了SDR超家族蛋白的功能，也为今后聚酮的环化和工程转化提供了理论指导和坚实基础。

江明课题组长期从事村山醌、喹诺霉素等型聚酮天然产物的生物合成研究。本文是继实现村山醌异源表达和鉴定其碳骨架重排研究成果(2017)后的又一重要进展。研究工作得到国家重点研发计划(2018YFA0900402)和国家自然科学基金(31870026，21661140002)的资助。(100yiyao.com)

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