细胞报告:调节性T细胞分化受AKG诱导的线粒体代谢和脂质稳态控制

来源：原创网站2021-11-24 13:44

抑制性调节性T细胞(Treg)的分化受多种免疫代谢信号通路和细胞内代谢产物的调控。

抑制性调节性T细胞(Treg)的分化受多种免疫代谢信号通路和细胞内代谢产物的调控。在这里，作者发现细胞渗透性酮戊二酸(AKG)改变了Treg极化条件下激活的初始CD4 T细胞的DNA甲基化状态，显著减弱了FoxP3 Treg的分化，增加了炎症细胞因子。过继转移这些T细胞到荷瘤小鼠体内，可以增强浸润，降低FoxP3的表达，延缓生长。

机械地，AKG导致一种能量状态，它被重新编程为线粒体代谢，增加氧化磷酸化和线粒体复合酶的表达。此外，来自异位KG的碳直接用于脂肪酸生产，这与脂质体重塑和增加甘油三酯储存有关。值得注意的是，抑制线粒体复合体或DGAT2介导的三酰甘油合成，可以恢复Treg分化，减少AKG诱导的炎症表型。

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T细胞对感染、抗原甚至自身抗原的反应能力依赖于细胞资源的大量增加，细胞的能量分布与这些资源的利用有着错综复杂的联系。细胞的能量状态也与细胞外环境有关。T细胞受体(TCR)的激活导致营养转运蛋白的转录和翻译增加，进而导致相应营养物质的摄入增加。事实上，葡萄糖和谷氨酰胺衍生的碳和核苷酸的结合促进了最佳的T细胞增殖。

资源不仅为核苷酸合成提供能量和底物，还调节T细胞对外界刺激反应的特异性。这种调节在CD4 T淋巴细胞中尤其重要。在CD4 T淋巴细胞中，效应细胞是高度糖酵解甚至脂肪生成的，而抑制性调节性T细胞(Treg)表现为混合代谢和脂质氧化水平升高。负责葡萄糖、亮氨酸或谷氨酰胺摄取的营养转运蛋白的基因缺失可以抑制CD4 T细胞分化为效应细胞(TEFF)，但不能抑制Treg命运。

Th1效应细胞和treg细胞之间的平衡也受细胞外代谢环境的调节。与Th1细胞相比，Treg细胞受糖酵解能力下降和细胞外谷氨酰胺的影响较小。相反，增加糖酵解会增强T效应的功能。在环境中，Teff/Treg差异化的平衡非常重要。在环境中，T细胞和细胞之间对有限数量营养物质的竞争对前者有负面影响。

有趣的是，线粒体代谢被发现在Treg和Th1细胞的功能中都起作用——线粒体的完整性和电子传递链复合体(ETC)的活性是Treg抑制活性所必需的，而复合体的活性是Th1末端功能所必需的。然而，与T细胞相比，OXPHOS的变化和ETC复合物的募集是否调节未成熟T细胞向Th1的分化潜能尚不清楚。

导致三酰甘油形成的经典途径示意图

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在这里，作者证明了通过直接增加KG TCA循环的中间产物来增强OXPHOS可以减弱Treg的分化并诱导炎性细胞因子的分泌。相反，AKG可以显著增强Th1极化。Treg分化的减弱与特征的改变有关，这里定义为CpG(5mCpG)区域的胞嘧啶DNA甲基化(5mC)。与这些数据一致，ERBB2靶向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞在存在KG的情况下在Treg极化条件下被激活，这延迟了表达ERBB2的纤维肉瘤的生长。

机械上，琥珀酸脱氢酶(TCA循环和ETC之间的桥梁酶)的抑制增强了Treg的分化。此外，膜渗透性KG也用于再生脂肪酸。由于抑制DGAT2介导的三酰甘油(Tag)合成恢复了Treg的分化，脂质体范围的重塑非常重要。因此，AKG改变了OXPHOS和脂质的稳态，改变了Th1和Treg分化之间的平衡。（

100yiyao.com)

参考

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