神经元:一种新的联合疗法可能会降低帕金森病中毒性蛋白质聚集的水平

来源：原创网站2021-11-29 16:26

美国西北大学等机构的科学家通过研究发现，一种新的药物联合疗法可以修复中国受帕金森病影响的脑细胞被破坏的溶酶体酶通路。

2021年11月29日/100 bion/-神经退行性疾病的特征是蛋白质稳态的崩溃。不溶性蛋白质聚集体在大脑中的积累表明，蛋白质的稳态主要涉及蛋白质合成、折叠、运输和降解的平衡。然而，目前，研究人员还不清楚这种聚集物干扰这些途径的分子机制。近日，发表在国际期刊Neuron上的一篇题为《通过协同增强蛋白稳态和蛋白交通ki“Ng”拯救帕金森病患者神经元中的-突触核蛋白聚集》的文章中，来自美国西北大学等机构的科学家通过研究发现，一种新的药物联合疗法可以修复中国受帕金森病影响的脑细胞中断裂的溶酶体酶通路。

帕金森病患者的内质网(红色)较小且变形(左)，但可以通过地尔硫卓和法呢基转移酶抑制剂(右)恢复。

图片：西北大学

研究员Joseph Mazzulli说，改善这些酶的运输可能会促进溶酶体的功能，从而帮助细胞器分解有害的蛋白质聚集体，这是帕金森病的主要原因。这种联合疗法将来可能会非常有效。帕金森病的一个决定性特征是大脑中错误折叠的-突触核蛋白的积累。这些蛋白质可以聚集并形成团块，这与身体的各种有害影响有关，包括氧化应激、炎症和线粒体功能障碍。

先前的研究表明溶酶体(主要负责细胞内废物处理的细胞器)将受到-突触核蛋白的阻碍。目前，研究人员已经分析了-突触核卵对内质网的影响。内质网是蛋白质合成和折叠的初始场所，包括正常溶酶体功能所需的重要酶。本文研究人员发现，-突触核蛋白能与内质网结合，抑制蛋白质的折叠，导致异常蛋白质的堆积，不能离开内质网到达下一个细胞器。研究人员Mazzulli和他的同事利用患者自身衍生的中脑神经元来模拟这种疾病，发现FDA批准的药物地尔硫卓可以恢复蛋白质的适当折叠，防止酶的聚集。事实上，它可以增强我们所说的“折叠分子伴侣”的活性，可以将聚集体溶解成功能成分，使蛋白质离开内质网，进入下一个细胞器。

离开内质网后，这些酶可以到达高尔基体，高尔基体可以包装材料并将其送到整个细胞。研究人员指出，-突触核蛋白也会干扰这一功能，从而降低通过高尔基体的蛋白质或酶的水平。然而，另一种叫做法呢基转移酶抑制剂的药物也可以恢复正常的高尔基体活性。这种化合物在通过高尔基体时，实际上可以打开更多的通道。

图片：https://www.cell.com/neuron/fulltext/s0896-6273(21)00862-x？_ return URl=https://linking ub . Elsevier.com/retrieve/pii/s089662732100862 X？showall=true

将上述两种药物(地尔硫卓和法呢基转移酶抑制剂)应用于源自患者身体的帕金森氏神经元，可能恢复溶酶体的功能，并允许细胞器处理-突触核蛋白，这一结果可能潜在地缓解患者身体的症状。更重要的是，这些发现还表明，针对这种蛋白质合成和加工途径的许多分支的治疗策略可能有更大的机会帮助治疗人类疾病。研究人员可能需要以这种多管齐下的方式进行攻击。

综上所述，本研究结果表明，聚集的-突触核蛋白可能会干扰神经元对内质网中错误折叠的蛋白质的反应能力，多种蛋白酶分支的协同增强也可能对帕金森病带来一定的治疗作用。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Iva Stojkovska，Willayat Y. Wani，Friederike Zunke，et al .Neuron (2021)。doi : 10.1016/j . neuron . 2021 . 10 . 032

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