从恒瑞与基石的合作看联合治疗的专利布局策略

在肿瘤治疗领域，近年来明显的发展趋势是从单一治疗向联合治疗转变。具体到免疫治疗，联合抑制CTLA-4靶点和PD-1靶点已成为经典组合。近日，恒瑞医药凭借自身研发的PD-1抗体(CARRILLIZOMA)，选择从基石药业购买CTLA-4单克隆抗体CS1002，也印证了联合用药的发展趋势。基石药业将药物组合作为发展战略之一。本文将分析CS1002未来可能的联合专利方向。

　　01 CS1002与伊匹木单抗（Yervoy）

作为一个受欢迎的目标，CTLA-4有几十种药物正在研究中，其中20多种处于注册/关键临床试验阶段。百时美施贵宝(BMS)的产品亚氨基妥珠单抗是世界上唯一针对这一目标上市的药物。在中国市场，耶沃伊抗体的核心专利(CN1371416B CN102766210B)于2020年到期。基石药业的CS1002是耶沃伊抗体的类似物，其氨基酸序列与耶沃伊相同。由于BMS的核心专利已经到期，CS1002之前的主要专利障碍已经清除。

　　02 CS1002与CS1003的联用

如上所述，肿瘤免疫联合疗法是研发；基石药业一直强调的战略。应开发CS1002以丰富产品管线，从而更好地实施联合治疗策略。至于CTLA-4的靶点，目前的研究主要集中在CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体的结合上。2020年第四季度，基石药业有限公司在国内提交了CS1002和CS1003(基石自主研发的PD-1抗体)联合治疗的IND申请。

从专利的角度来看，CS1002和CS1003的联合治疗可以简单分为两个层次：(1)CS1002 CS1003组合，即如果CS1002 CS1003是全新的，这个组合可以得到保护；(2)CS1002 CS1003用于疾病X，即如果疾病X的联合治疗是全新的，则可以保护疾病X的组合CS1002 CS1003的应用。

　　CS1002+CS1003组合申请专利

至于CS1002和CS1003的组合，虽然CS1003是基石药业股份有限公司开发的PD-1抗体，序列与现有的PD-1抗体不同，但这种组合可能是新颖的；但是，当PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的治疗方案成为主流后，CS1002 CS1003的联合就会出现缺乏创意的问题。如果该组合有望获得专利保护，可能很难证明其具有比现有同类组合更好的效果。根据已公布的专利审查信息，笔者还发现基石药业并未提交该组合的专利申请信息，这也说明基石药业因该组合专利性较低，无意布局。

　　CS1002+CS1003组合用于治疗疾病X

目前，与CS1002相关的公开信息并不多，但根据基石药业和恒瑞药业的公告，我们还是能发现一二的。在这份公告中，全球研发总裁张连山；恒瑞医药的d表示，“CS1002的优秀早期临床数据和差异化给药方案进一步证明了其优秀的研发能力；d强度”，并且可以推断基石药业应该调整给药方案以突出CTLA-4抗体疗法的优势。

遗憾的是，在我国目前的专利审查实践中，给药方案通常很难获得专利保护。中国医药用途专利的权利要求采用瑞士式权利要求，即物质A在制备治疗X疾病药物中的应用。然而，给药间隔的特征通常被视为给药过程的技术特征，不能与制药过程相关联，因此将被视为没有限制作用。笔者将通过具体的专利行政纠纷来分析中国专利审查中药品使用特征的认定。

　　03 案例

　　再审申请人（一审原告、二审上诉人）：卡比斯特制药公司

　　被申请人（一审被告、二审被上诉人）：专利复审委员会

2013年11月19日，最高人民法院对双方之间的无效行政争议作出行政裁定

　　涉案专利的权利要求如下：

1.潜伏霉素在制备用于治疗有需要的患者的细菌感染而不引起骨骼肌毒性的药物中的用途，其中所述治疗的剂量为3-75 mg/kg潜伏霉素，其中所述剂量重复给药，并且所述剂量间隔为每24小时一次至每48小时一次。

显然，该权利要求涉及给药剂量和时间间隔的技术特征；最高法院在判决中指出，由于此类权利要求限制了出于某种目的制造药品的制造商的制造行为，其技术特征仍应从方法权利要求的角度进行分析。在这种情况下，卡比斯特制药有限公司能够通过采用特定的给药方案来防止潜在的霉素产生骨骼肌毒性。无论从市场还是研发；d观点，这样的方案无疑是一个重要的发现，因为在卡比斯制药有限公司发现这个给药方案之前，一般认为少量的潜伏霉素不能用于治疗，但大剂量会引起骨骼肌毒性，使潜伏霉素处于鸡肋状态。

但由于是瑞士式的主张，这样的给药方案不能影响原料、制备步骤和工艺条件、药品的形状或成分、设备等。最终，该专利的技术方案被认为是对给药剂量和给药时间间隔的改进，没有改变潜伏霉素的抗菌机制、抗菌谱和杀菌活性，也没有改变潜伏霉素在治疗疾病中的已知用途，从而否定了该专利的可专利性。

因此，即使基石药业或许可以通过差异化给药方案，从治疗角度提高CS1002 CS1003组合的疗效，但根据我国目前的专利法审查实践，如果疗效的提高不能与制药工艺相关，这种给药方案的创新将很难得到中国专利局的认可。另一方面，如果你试图在中国保护给药计划，你应该在研究过程中积极尝试建立给药计划和制药过程之间的联系，并在申请时提供足够的数据来证明这种联系。

当然，由于美国专利法保护疗法，中国专利审查实践在美国的管理计划中没有限制。同样，虽然早期欧洲采用了与中国类似的瑞士型权利要求，但自2011年起，欧洲专利局完全否定了瑞士型权利要求的合理性，转而采用了第二个医药使用权利要求(例如，用于治疗癌症的化合物a)，也就是说，剂量和给药方法在欧洲也可以得到保护。

因此，从基石药业目前披露的信息来看，中国可能很难获得CS1002和CS1003组合方案的独家专利权，但欧美仍有空间。此外，基石药业可以积极将联合方案扩展到新的癌症种类，然后可以寻求联合方案的专利权来治疗特定的疾病。

此外，在这份公告中，全球研发总裁张连山；恒瑞医药的d，也表示“CS1002是管道布局的重要补充，对于联合用药有重要潜力”，所以恒瑞医药也以联合用药为由推出了CS1002。因此，对于恒瑞医药而言，上述联合治疗的专利结论同样适用于恒瑞。恒瑞要想在CS1002上获得一定的独家专利权，可能需要考虑CTLA-4抗体和非PD-1/PD-L1抗体的联合，或者积极开发CTLA-4 PD-1/PD-L1联合的新适应症等。

　　04 结语

一般来说，在PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体的组合中，如果想要获得专利保护，申请人可以考虑以下基本方向：(1)该组合可以提供明显优于其他现有组合的效果；(2)拓展和组合新适应症。