自然杂志: DAP5/eIF3d交替mRNA翻译机制促进人调节性T细胞分化和免疫抑制

来源：原创网站2021-12-08 10:05

调节性T细胞(Treg细胞)抑制效应性T细胞，维持免疫系统的动态平衡。位点周围的Treg细胞需要抑制蛋白激酶mTORC1和TGF--1(TGF-)才能成熟。

调节性T细胞(Treg细胞)抑制效应性T细胞，维持免疫系统的动态平衡。位点周围的Treg细胞需要抑制蛋白激酶mTORC1和TGF--1(TGF-)才能成熟。虽然Treg细胞成熟需要蛋白质合成，但mTORC1的抑制会使其下调，这使得Treg细胞如何实现发育和免疫抑制所必需的mRNA翻译没有答案。

利用培养分化的人CD4 T细胞的转录和翻译图谱及全基因组，作者报道了TGF-在转录中对初始T细胞进行重编程，表达Treg细胞分化和免疫抑制mRNA，而mTORC1抑制减弱了T细胞mRNA的翻译，但不影响TGF-诱导的翻译。与标准的mTORC1/eIF4E/eIF4G翻译不同，Treg细胞mRNA利用eIF4G同源DAP5和起始物eIF3d，这是非标准翻译机制，需要在Treg细胞mRNA 5’非编码区指导下eIF3d的帽依赖结合。

图像来源：

T细胞约占CD4 T淋巴细胞的5%，对活化的免疫细胞有抗增殖作用。它们通过接触依赖和独立的机制工作，从而维持免疫系统的动态平衡，抑制外周效应T细胞，控制外来抗原的过度反应，预防疾病。

Treg细胞可分为三个亚组：胸腺Treg细胞(tTreg细胞)，又称天然Treg细胞、外周Treg细胞(pTreg细胞)和体外诱导Treg细胞(iTreg细胞)。3.tTreg细胞和pTreg细胞天然存在于动物体内，功能不同。TTreg细胞主要参与全身的抑制作用，而pTreg细胞抑制局部炎症反应。

抗原激活的初始CD4 T细胞分化为效应T细胞或Treg细胞，这些细胞部分受局部代谢参数和细胞因子控制，尽管谱系表现出相当大的表型可塑性。MTOR复合物1(mTORC1)的抑制对于Treg细胞的产生和扩增是必要的，Treg细胞是由维甲酸、短链脂肪酸、代谢应激或阻断mTORC1活性的药物抑制剂天然产生的。

MTOR是PI3K-Akt途径中的蛋白激酶，形成mTORC1和mTORC2两种复合物。MTORC1由生长因子信号通过PI3K-AKT轴和MAPK通路激活，受缺氧、低能量状态和营养水平下降等应激抑制。活化的mTORC1促进核糖体生物发生、mRNA翻译、DNA复制和修复，并抑制自噬。MTORC2由PI3K激活，调节肌动蛋白组织、细胞运动、Akt活性和其他激酶。

翻译调节在免疫细胞发育和功能中的作用知之甚少。事实上，虽然只有少数哺乳动物mRNA实际参与翻译，特别是在细胞应激和发育细胞命运决定过程中，但全基因组翻译签名或翻译群的特征往往被忽视。

MTORC1部分通过4E-bps的磷酸化(失活)刺激翻译起始，这是帽结合蛋白eIF4E的负调节因子。mTORC1的抑制导致4E-BPs的低磷酸化(激活)，然后结合和分离eIF4E，阻止它们与帽依赖的启动前复合物的相互作用，从而阻止核糖体招募到mRNAs。

MTORC1抑制和TGF-治疗选择性促进Treg细胞的标准化mRNAs翻译

图像来源：

在这里，作者发现在活化的人CD4初始T细胞中，mTORC1 mRNA翻译下调，结合TGF-转录重编程，介导了强免疫抑制Treg细胞的发育。转录和翻译的比较研究表明，决定Treg细胞命运的mRNA在翻译上享有特权，可以使用另一种帽子依赖的mRNA翻译机制，该机制独立于mTORC1/eIF4E，由DAP5/eIF3d复合物指导，对于人类iTreg细胞从未承诺的CD4 T细胞的发育至关重要。(100yiyao.com)

参考

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