Jaxtra细胞小泡:缺氧时促进血管生成的细胞外小泡的分泌依赖于自噬相关蛋白Gabarapl.

来源：原创网站2021-12-14 13:38

肿瘤缺氧是实体瘤的标志，与肿瘤进展、转移和治疗抵抗有关。作为对缺氧的反应，肿瘤细胞分泌血管生成因子，诱导血管生成，并恢复缺氧区域的氧气供应。细胞外小泡(EVS)是肿瘤微环境中细胞间通讯的媒介。

肿瘤缺氧是实体瘤的标志，与肿瘤进展、转移和治疗抵抗有关。作为对缺氧的反应，细胞分泌血管生成因子，诱导血管生成，并恢复缺氧区域的氧气供应。细胞外小泡(EVS)是微环境中细胞间通讯的媒介。在这里，作者证明了LC3/GABARAP蛋白家族成员GABARAPL1的表达增加是内体成熟、分选到内体和肠道病毒分泌所必需的。

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GABARAPL1是gabapap蛋白家族的成员，gabapap蛋白家族是一组蛋白质，介导重要的细胞过程，如自噬和受体转运至质膜，促进细胞内环境的稳定。作为LC3/GABARAP蛋白家族的成员，GABARAPL1被认为在自噬的一般执行中起作用。作者出乎意料地观察到GABARAPL1对于(宏观)自噬的一般执行不是必需的。

自然，最近的研究表明，GABARAPL1可能更多地参与选择性自噬。然而，GABARAP蛋白在自噬中的功能冗余已经被描述，这可以解释为什么沉默GABARAPL1对自噬活性的影响可以忽略不计。

在这项研究中，作者描述了GABARAPL1在缺氧时需要分泌EVS和生长因子，从而促进不同类型细胞的生长。此外，作者还在小范围内证明了GABARAPL1和GABARAPL 1的表达，而不是GABARAPL2，强调了不同GABARAPL家族成员的独特功能。

除缺氧外，其他应激也诱导GABRAPL1的表达，这表明Gabrapl1被细胞用作一般的应激反应机制或应激缓解机制。虽然我们只用了严重缺氧的体外实验，但不排除其他应激源或外界因素也能引起类似的影响。

EVS，更具体地说，外泌体，是在胚乳成熟过程中通过限制胚乳膜向内萌发而形成的。内容物从早到晚的成熟是内化囊泡和跨高尔基体产生的商品被分类到内胚层途径的结果。本研究数据显示，沉默GABARAPL1导致早期内体增多，RAB7活性降低，提示内体通路功能受损，可能是由于内体中分选的货物减少所致。类似地，-氨基丁酸受体1缺乏的细胞可能通过抑制内体成熟，将较少的蛋白质物质分类到相同数量的分泌型EVs中。

不同细胞系的EVS分泌水平有显著差异。缺乏-氨基丁酸受体1基因的HT29细胞分泌的EVS明显减少。相反，在U87细胞中沉默GABARAPL1仅导致EV组成的改变。更具体地说，在分泌型EV中，EV标记物CD9和CD81减少，而CD63的表达非常稳定。有趣的是，U87细胞似乎具有-氨基丁酸1阴性但CD63阳性的细胞质结构。与HT29相比，U87有一个独立于-氨基丁酸1的额外分选和分泌机制。

此外，如前所述，GABARAPL1对于缺氧诱导的EGFR和其他缺氧相关因子的膜表达也是必需的。为了验证这一点，GABARAPL1基因敲除及其直接环境应该是GABARAPL1 EVS的目标。体内直接注射分离的GABARAPL1 EVS有几个缺点，例如EV剂量、生物分布和生物利用度。此外，EV分离可能会改变其在体内的行为。

表达麦克亨利-EGFP-LC3B细胞的共聚焦显微镜观察

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在这篇报道中，作者描述了EV的一个独特亚群的发现，该亚群由缺氧细胞特异性分泌，并依赖于缺氧诱导的GABARAPL1的表达。重要的是，该研究观察到GABARAPL1在分泌后在这些EVs的表面表达。GABARAPL1的封闭抗体利用了这一治疗切入点，导致体外EV功能受到抑制。

此外，还发现在异种移植中沉默GABARAPL1后，照射后肿瘤的生长和再生长延迟，这是由于血管化减少和坏死增加所致。总之，本研究显示了GABARAPL1在缺氧细胞分泌的EVS发育中的独特作用。(100yiyao.com)

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