铃兰毒素抑制锌指蛋白91介导的前IL

来源：原创网站2021-12-17 13:12

炎症小体的激活通过触发促炎细胞因子白细胞介素-1(IL-1)的成熟和分泌来触发先天免疫反应。

炎症小体的激活通过触发促炎细胞因子白细胞介素-1(IL-1)的成熟和分泌来触发先天免疫反应。IL-1的分泌需要两个连续的步骤：激活和活化。第一个起始事件由TLR与其配体相互作用后的各种PAMP触发，生物活性前IL-1 TLP的合成是通过激活NF-B或应激激活蛋白激酶ERK、和p38诱导的。

ZFP91正向调节巨噬细胞产生IL-1，可能是治疗炎症性疾病的潜在靶点。因此，作者研究了这一过程是否受从中草药金盏花中分离出的一种强心苷——曲霉菌素的调节。

图像：

作为一种促炎细胞因子，IL-1是炎症体信号通路的主要效应物，将炎症体激活与先天免疫反应中的许多下游事件联系起来。IL-1主要来源于巨噬细胞和单核细胞。炎性体是一种细胞质传感器，可检测病原体感染、代谢失衡或组织损伤，导致IL-1成熟和释放。

在此基础上，作者描述了ZFP91介导的调节IL-1分泌的信号系统，并测试了铃兰毒素是否影响这一过程。结果表明，铃兰毒素显著抑制ZFP91蛋白的表达，抑制Asc-NLRP3-Caspase-8炎症复合物的募集，降低p-ERK、p-jnk和p-p38的表达，从而抑制IL-1的分泌。

半胱氨酸蛋白酶caspase-8是炎症和细胞死亡的核心成分。其最初的功能被描述为外源性凋亡的引发剂。半胱天冬酶-8似乎也介导一些炎症细胞因子的最佳转录，独立于调节细胞死亡。在这篇文章中，作者提出了半胱天冬酶-8的作用的观点，并展示了半胱天冬酶-8如何参与THP-1细胞和经铃兰毒素治疗的BMDM的炎症过程。此外，作者还证实铃兰毒素通过抑制zfp91抑制IL-1的产生。

泛素化调节信号复合物中蛋白质与蛋白质稳定性的相互作用。由于K63和K48是两个主要的泛素化链，作者在HEK293T细胞中共表达His-Pro-IL-1和HA-K48-泛素或His-Pro-IL-1和HA-K63-泛素。

作者发现PRO-IL-1被K48和K63连接的泛素链修饰。重要的是，泛素K63能更有效地结合前IL-1。与野生型泛素连接的泛素化类似，ZFP91的过表达特异性地促进了K63连接原始IL-1的泛素化。

基因转移已经从在动物研究中的应用发展到在人类中的实验性治疗策略。与其他病毒相比，AA V具有显著的优势，包括其非致病性和在多谱系分裂和成熟分裂细胞中建立表达的能力。此外，aav血清型可以在几周内实现高水平的转导，并在生物体的整个生命周期中保持这一水平。

在不同的av血清型中，aav9血清型作为最佳的系统基因转移备受关注。因此，在本研究的动物模型中，AAV9-siZFP91-EGFP通过尾静脉注射到身体的各种组织和器官中。本研究表明，DGalN/LPS诱导的肝损伤、DSS诱导的结肠炎和明矾诱导的腹膜炎小鼠均表现出明显的病理损害、炎症活性和促炎细胞因子的分泌，而螺杆菌毒素的治疗显著逆转了这些作用，表明螺杆菌毒素可以减轻体内炎症反应。

铃兰毒素通过下调ZFP91抑制IL-1产生的机制示意图

图像：

综上所述，本研究结果首次证明弓形虫毒素通过下调ZFP91减少IL-1的分泌，从而抑制非典型caspase-8炎症体和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活。重要的是，螺杆菌毒素可以减弱ZFP91调节的K63连接的前IL-1的泛素化，从而限制过度的炎症活动。

作者在小鼠身上提供了明确的证据，证明铃兰毒素可以改善ZFP91介导的炎症症状。这些研究表明，铃兰毒素可以开发为治疗ZFP91相关炎症性疾病的新药。（

100yiyao.com)

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