肾小管特异性缺失LincRNA |
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来源:原创网站2021-12-27 13:06
脂质毒性与肥胖相关肾损害的发病机制有关,可导致糖尿病肾病等慢性肾损害,但其潜在机制尚未完全阐明。
脂质毒性与肥胖相关肾损害的发病机制有关,可导致肾病等慢性肾损害,但其潜在机制尚未完全阐明。到目前为止,减少脂质获取和增强脂质代谢是改善脂毒性肾损害的主要方法,尽管没有特异性。
。
越来越多的证据表明,lncRNA可能是协调各种肾脏疾病的细胞过程的细胞中枢,单独使用多种lncRNA的策略作为肾病(DKD)等肾脏疾病的潜在治疗方法已经引起了人们的关注。细胞特异性lncRNA牛磺酸上调1表达的DKD小鼠模型通过保护足细胞免于凋亡和内质网应激,减少细胞外基质的积累,改善了蛋白尿和组织学变化中的肾小球表型。
LincRNA-p21的表达在肥胖/db小鼠和喂食HFD的肥胖小鼠的肾组织中增加。为了探索肾小管RNA-p21在饮食诱导的肥胖(DIO)和相关代谢紊乱中的特殊作用,作者建立了小管特异性linrna-P21敲除(KO)小鼠及其对照(CTL)后代,并在死亡前喂养正常饮食(nd)或高脂肪饮食(HFD)8周。用实时定量聚合酶链反应检测KO基因。
肾小管特异性LincRNA-p21KO小鼠及其CTL后代外观正常,肾脏大小和形态无明显差异。QRT-聚合酶链反应和荧光原位杂交(FISH)显示,HFD诱导的KO小鼠LincRNA-p21表达上调显著降低。
从第12周开始,HFD显著增加KO和CTL小鼠的体重,而喂食nd或HFD的KO或CTL小鼠的体重没有显著差异。用HFD治疗的KO小鼠和CTL小鼠的空腹血糖和血脂水平升高到相似的程度,这表明管状核糖核酸-p21不影响HFD诱导的肥胖的代谢特征。
作者进一步发现,HFD诱导的CTL小鼠血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)和尿白蛋白水平的升高,在缺失肾小管RNA-p21后得到改善。PAS染色显示脂蛋白诱导的lincna-p21KO小鼠肾损伤减轻,如改善系膜扩张(以肾小球管面积评估)和肾小管损伤评分。
HFD增加了肾小管损伤标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的基因和蛋白表达,而肾小管RNA-p21的缺失可以改善NGAL的表达。这些结果表明LincRNA-p21缺乏增强了肾脏对HFD引起的损伤的抵抗力。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)在高脂饮食喂养的小鼠肾小管上皮细胞中高度表达,这种表达通过缺失肾小管核糖核酸-p21而得到改善。肾小管特异性lincrna -p21缺失显著降低肾皮质的表达和促炎细胞因子的系统释放,包括白细胞介素(IL)-1b、坏死因子 (TNF-a)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和IL-6。
脂质介导的肾损伤事件和途径模式
图像:
总的来说,脂毒性抑制了PI3K/AKT/mTOR/MDM2信号通路,激活了下游效应子/LincRNA-p21,从而导致随后的肾损伤。特异性肾小管切除lincna-p21可减轻氧化应激、炎症反应和内质网应激,从结构和功能上保护HFD诱导的肾损伤。作者的研究结果揭示了小管p53/LincRNA-p21信号轴在调节脂毒性诱导的病理细胞事件中的潜力,为脂毒性肾损伤的治疗开辟了新的途径。(100yiyao.com)
参考
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