癌症资源:通过CRISPR |
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来源:原创网站2021-12-29 22:55
香港大学和中国其他机构的科学家已经成功地将一种被批准的药物艾芬地尔(一种血管扩张剂)与美国食品和药物管理局批准的胰腺药物索拉非尼联合用于治疗肝细胞癌(HCC)。该研究利用研究人员开发的CombiGEM-CRISPR v2.0筛选平台,可以加快科学家在多种可能的药物组合中的搜索,抑制基因组中的药物靶点,达到治疗肝细胞癌的目的。
2021年12月29日/100生物网络/-系统检测当前药物及其组合可能是一个非常有吸引力的策略,它可以重定向已批准的药物,并确定最佳可操作的治疗方案。最近,在国际杂志《癌症研究》上发表的一篇题为“组合crispr-Cas9筛选艾芬地尔作为索拉非尼治疗肝癌的辅助药物”的研究报告中,香港大学和中国其他机构的科学家成功地将一种已批准的药物艾芬地尔(一种血管扩张剂)与美国食品和药物管理局批准的胰腺药物索拉非尼联合用于治疗肝细胞癌(HCC)。该研究利用研究人员开发的CombiGEM-CRISPR v2.0筛选平台,可以加快科学家在多种可能的药物组合中的搜索,抑制基因组中的药物靶点,达到治疗肝细胞癌的目的。
图片:香港大学
肝癌是全球第六大常见癌症,也是全球第三大癌症相关死亡原因。分子靶向治疗虽然初期治疗效果不错,但肿瘤容易产生耐药性,索拉非尼也不例外,现有的治疗方案非常有限。联合治疗可能是扩大癌症治疗的一种策略,可以降低独立治疗中经常出现的耐药性和肿瘤复发的风险。基因裁剪器CRISPR-Cas9可以利用靶向RNA敲除基因组中的任何基因,其简单性和准确性可以使其成为鉴定潜在药物发现和开发的有力工具。
利用名为CombiGEM-CRISPR v2.0的筛选平台生成可重复使用的基因敲除,描述了双基因敲除后癌细胞在细胞池中的存活情况,这些细胞可以与指示其携带的基因变化类型的条形码相关联。与需要处理多个独立小孔的传统药物筛选阵列相比,该平台只需要简单的实验设置,因为在同一培养皿中生长的大量细胞所携带的DNA条形码数量可以通过高通量测序技术进行计数。通过筛选基因及其组合(命中率可以利用现有药物直接转化为新的组合),可以成功发现非常规药物和药物组合,用于治疗癌症。
通过CRISPR-Cas9联合筛选技术,研究了一组在肝细胞癌肿瘤干细胞中表达上调的药物靶点。研究人员确定了两种组合,它们具有相同的靶标NMDAR1,它们的配对靶标是两种激酶,命名为FLT4和FGFR3,它们对应的药物抑制剂是索拉非尼。具体而言,通过基因消除已鉴定的基因组合可以抑制肝细胞癌的生长和自我更新能力。基于癌症基因组图谱数据库,研究人员还揭示了NMDAR1在肝细胞癌中的临床意义,即NMDAR1表达水平低的肝细胞癌患者往往表现出更高的生存结果。
图片:https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/24/6219
研究人员还揭示了相应药物组合的抑制药物特性增强背后的分子机制。艾芬地尔和索拉非尼的联合应用可以显著降低多种肝细胞癌细胞系的生长和干燥。此外,研究人员还发现,未折叠蛋白反应的上调、细胞周期停滞的触发以及与干燥相关的WNT信号和基因表达的下调都可能是药物组合效果增强的原因。艾芬地尔在包括日本和法国在内的国家被用作血管扩张剂,它在人类中的安全使用历史是众所周知的。结合一线药物索拉非尼,研究人员成功证明这种联合用药策略可以潜在地抑制肝细胞癌的生长和自我更新能力。
研究员斯蒂芬妮马(Stephanie Ma)博士说,成功的药物重复使用可能会节省成本和时间,否则,科学家将需要开发疗效和安全性不确定的新疗法,这同时增加了将研究结果从实验室转化为临床的机会,因为已确定的药物组合可以在未来治疗肝细胞癌的试验中随时进行测试。在这项研究中,研究人员确定了一种潜在的药物组合,有望治疗肝细胞癌患者,这可能有助于挽救或延长患者的生命。CombiGEM-CRISPR v2.0平台的应用也扩大了研究人员的研究范围,从而能够以快速简便的方式找到有效的可操作靶点和已批准/重复使用的药物组合来治疗肝细胞癌,也可以推广到其他癌症和疾病的研究过程中。综上所述,在这项研究中,研究人员验证了一种可以随时找到新的癌症治疗药物组合的方法。(100yiyao.com 100医疗网)
原始来源:
冯旭,文彤,童世伟,等,癌症研究(2021)。DOI:10.1158/0008-5472。CAN-21-1017
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