自然癌症:揭示反

来源：北京大学2021-12-30 12:50

北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高级创新中心(ICG)张泽民研究组、301医院韩卫东研究组在国际期刊《自然癌症》上发表了题为《临时单细胞追踪揭示Precu的克隆性修订与扩展》的论文。

北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因高新技术创新中心(ICG)张泽民研究组、301医院韩卫东研究组在国际期刊《自然肺癌抗PD-1治疗中的肿瘤T细胞》(Nature Cancer T cells in anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-1 anti-PD-PD-1 anti-PD-PD-PD anti-PD治疗肺癌

以抗PD-1为代表的免疫疗法显著改善了癌症治疗模式，但免疫疗法仅在部分癌症患者中有效。为了促进下一代免疫治疗的发展，有必要了解抗PD-1治疗的机制。研究人员采集了肺癌患者抗PD-1治疗前后的样本，通过单细胞测序系统追踪治疗前后T细胞的动态变化，分析有反应患者与无反应患者的差异(图1)。

肿瘤浸润性T细胞不仅含有能识别肿瘤抗原、杀伤癌细胞的肿瘤特异性T细胞，还含有能特异性识别流感病毒等非肿瘤抗原的T细胞，非肿瘤特异性T细胞在肿瘤中占很大比例[1]。因此，如何在分析过程中消除非肿瘤特异性T细胞的潜在影响，准确研究肿瘤特异性T细胞的动态变化是一个挑战。以往的研究表明，由于肿瘤抗原的持续刺激，肿瘤中的肿瘤特异性CD8 T细胞克隆同时表达与T细胞杀伤和“耗竭”相关的基因，而非肿瘤特异性CD8 T细胞不表达与“耗竭”相关的基因[2-4]。因此，衰竭的CD8 T细胞可以作为肿瘤中特异性T细胞的替代品[5]。

研究人员开发了一套新的分析思路(图1)。首先通过聚类分析鉴定衰竭的CD8 T细胞，然后根据衰竭的CD8 T细胞克隆的TCR序列，将所有CD8 T细胞分为肿瘤特异性CD8 T细胞和非肿瘤特异性CD8 T细胞。根据上述结论和假设，TCR序列与衰竭的CD8 T细胞完全相同的细胞为肿瘤特异性T细胞，其余为非肿瘤特异性T细胞。研究发现，在反应性肿瘤中，治疗显著增加了低耗竭信号的肿瘤特异性T细胞前体细胞的比例，表明PD-1抗体可能阻断肿瘤特异性T细胞向耗竭状态的分化。相反，在治疗前后没有反应的患者中没有观察到这种趋势。

有效治疗后肿瘤特异性T细胞前体细胞增加有三种可能：1。衰竭的T细胞的逆转；2.肿瘤中预先存在的前体细胞的扩增；3.补充肿瘤外的T细胞，如外周血。研究人员通过相关性分析排除了第一种可能性，并强调了后两种模型的重要性。衰竭T细胞的逆转是该领域由来已久的假说，但以往的小鼠研究表明，衰竭T细胞的表观修饰和特征是稳定的，难以改变[6]。研究人员对人类的分析进一步支持了这一观点。

此外，斯坦福大学Howard Chang课题组提出了克隆替换的概念，认为治疗后肿瘤中肿瘤特异性T细胞的克隆类型都是新的[7]。然而，这项研究发现，在肺癌治疗过程中，新克隆和预先存在的克隆都将被招募来发挥作用(图2)。针对这一现象，研究者提出了克隆复兴的概念，拓展了克隆替换的模型。该研究的科学发现揭示了抗PD-1治疗肺癌的机制，为开发新的临床检测和治疗方法提供了新思路。(100yiyao.com)

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