《自然》:“加温”恶性胸腔积液 辅助免疫治疗！

来源：奇点蛋糕2022-01-05 08:32

恶性胸腔积液是晚期肿瘤的常见表现之一，其中以非小细胞肺癌(NSCLC，36%)、乳腺癌(26%)和淋巴瘤(13%)最为常见。MPE可引起咳嗽、胸痛、呼吸困难、乏力等症状，严重影响患者的生活质量和预后。研究表明，MPE患者的中位生存期仅为5个月。MPE的传统治疗方法主要以缓解呼吸困难症状为主，如胸腔穿刺引流、胸膜固定等，但疗效并不理想。

恶性胸腔积液是晚期常见的表现之一，以非小细胞肺癌(NSCLC，36%)、淋巴瘤(13%)和恶性胸腔积液(26%)最为常见。MPE可引起咳嗽、胸痛、呼吸困难、乏力等症状，严重影响患者的生活质量和预后。研究表明，MPE患者的中位生存期仅为5个月。

MPE的传统治疗方法主要以缓解呼吸困难症状为主，如胸腔穿刺引流、胸膜固定等，但疗效不佳，复发率高。

随着免疫时代的到来，专家根据免疫微环境中CD3和CD8淋巴细胞的浸润程度，将肿瘤分为“热”肿瘤(高度浸润)和“冷”肿瘤(未浸润)。“热”肿瘤对免疫治疗更敏感，将“冷”肿瘤转化为热肿瘤成为肿瘤免疫治疗的新突破[3]。MPE的肿瘤微环境中含有大量促肿瘤的髓系免疫细胞和免疫抑制细胞因子，具有较强的免疫抑制作用，属于“感冒”[1]。

除了PD-1/PD-L1抑制剂[4]外，科学家们还尝试通过胸腔内注射免疫刺激剂(如抗原、促炎细胞因子、溶瘤病毒或腺病毒细胞因子基因)来增强MPE的抗肿瘤免疫[5，6]，但这些方法要么不能很好地增强免疫力，要么会引起严重疾病。因此，寻找一种新的能有效化“冷”为“热”的胸内治疗方法，对于提高MPE的免疫治疗效果至关重要。

因此，美国威克森林医学院的赵大文教授团队开发了一种胸腔内治疗的新方法，最近发表在《自然纳米技术》杂志上。

他们合成了含有环二核苷酸(CDN)的脂质体颗粒(LNP-CDN)，胸腔内注射LNP-CDN可以提高肿瘤的“冷”免疫，提高免疫治疗的疗效。

众所周知，干扰素基因刺激因子(STING)通路在抗肿瘤免疫中起着重要作用，而CDN可以连接STING通路，激活I型干扰素(IFN)的产生，发挥抗肿瘤免疫作用。基于此，有研究发现瘤内注射CDN可以增强实体瘤的抗免疫作用，但目前尚无研究探讨胸内注射CDN的效果。

科学家注意到了在MPE中使用CDN的一个问题：游离CDN不稳定，容易被核酸外切酶/磷酸二酯酶(ENPP1)降解。遗憾的是，MPE中ENPP1的水平非常高。这限制了游离CDN的胸腔内注射。

为了解决这一问题，赵教授的团队合成了一种-CDN，它能保护CDN不被MPE酶降解，使其在MPE中表现出良好的药代动力学特征，并能选择性靶向胸腔内的巨噬细胞和树突状细胞。

赵教授团队建立了Lewis肺癌小鼠MPE模型，并将DiR标记的-CDN注入小鼠胸腔。发现LNP-CDN主要停留在胸腔内至少48小时，血液及其他主要器官中有少量LNP-CDN。然后收集MPE中的免疫细胞，他们发现LNP-CDN可以靶向MPE中的CD11c巨噬细胞和树突状细胞。不仅如此，LNP-CDN还能增强引流淋巴结中细胞毒性T细胞的交叉激活。

为了了解胸腔内注射CDN对MPE中免疫细胞和免疫反应的影响，赵教授的团队进行了单细胞RNA测序、流式细胞术和ELISA。他们发现，注射后48小时，MPE中出现20种不同的细胞簇，包括细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞和B细胞。

巨噬细胞最丰富，可分为6个亚组。LNP-CDN可诱导巨噬细胞复极和分型，将M2转化为M1。此外，他们还发现LNP-CDN和PD-L1抑制剂联合胸腔内注射可以进一步增加从M2到M1的转化。

除了对骨髓细胞的作用外，LNP-CDN还能扩增MPE中的CD8 T细胞和NK细胞，诱导CD8 T细胞活化和NK细胞成熟。此外，LNP-CDN还增加了MPE中促炎细胞因子和趋化因子(如I型IFN、IFN-、IL-2、IL-12等)的水平。).

这些结果表明，胸内注射LNP-CDN可以提高MPE的“冷”免疫力，增强CD8 T细胞和NK细胞的细胞毒性。

接下来，赵教授的团队进一步分析了胸腔内注射-CDN对免疫治疗的影响。他们发现胸内注射LNP-CDN或PD-L1抑制剂可抑制肿瘤生长和MPE进展，联合注射这两种药物可进一步减少MPE生成和胸膜负荷，延长MPE小鼠的存活时间。免疫组化显示，联合治疗的诱导作用明显增强，血管正常化基因和抗血管生成基因表达上调，血管生成基因表达下调。

此外，两种药物胸内联合给药也抑制了肺部肿瘤的生长，说明抗药作用不仅局限于胸腔，还扩展到肺实质。

最后，赵教授的团队收集了5名非小细胞肺癌患者的MPE样本，并进一步验证了上述人体实验结果。

首先，他们检测了MPE样本中的免疫细胞和细胞因子，证实了MPE的“冷”免疫。然后将LNP-CDN与MPE混合。流式细胞术显示，LNP-CDN被单核/巨噬细胞和树突状细胞吸收，诱导M1相关基因表达增加，激活NK细胞，从而增强细胞裂解。随着PD-L1抑制剂的加入，NK细胞的细胞毒性进一步增强。这表明LNP-CDN在人类MPE中具有潜在的治疗效果。(100yiyao.com)

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