激活肝细胞: NLRP3可引起类似于人NASH的自发性炎症和纤维化

利用scRNA-seq，作者发现NLRP3炎性小体的结构激活导致慢性髓外造血、肝细胞功能障碍和HSC激活促进正常肝脏纤维化。这补充了最近的一份报告，该报告显示选择性抑制NLRP3可以减轻肥胖小鼠的肝脏炎症和纤维化。在这里，作者提供了进一步的证据，表明NLRP3的激活足以引起NASH样炎症和纤维化，即使在没有脂肪变性的情况下。

ScRNA-seq和FACS分析表明，骨髓来源的中性粒细胞和单核细胞是NLRP3诱导的肝脏病理的关键驱动因素。中性粒细胞在药物性肝损伤、理化损伤、细胞死亡反应和感染引起的损伤中起着重要作用。它们释放弹性蛋白酶、髓过氧化物酶(MPO)、活性氧(ROS)并分泌细胞因子和趋化因子，所有这些都会加重组织损伤，促进炎症并招募更多的炎症细胞。

有趣的是，在某些情况下，据报道中性粒细胞在抗炎和肝脏修复中发挥保护作用。在NASH的背景下，与单核细胞和巨噬细胞相比，中性粒细胞的研究相对较少，部分原因是中性粒细胞保存分析在技术上可能具有挑战性。相比之下，单核细胞、MDMS细胞和KCs是更持久和长寿的细胞，因此它们更容易接受体外实验。NLRP3激活小鼠的MDM具有与WD喂养小鼠非常相似的转录指纹。WD与NLRP3激活的关系有待进一步研究。

我们的数据提供了一些NLRP3介导的肝纤维化的潜在细胞特异性驱动基因。NLRP3激活的小鼠中性粒细胞显示出高表达的Lcn2，其最近被认为是饮食诱导的NASH中性粒细胞介导的肝脏炎症和巨噬细胞串扰的介质。

Nlrp3-3激活的中性粒细胞和MdMs均高水平表达Chil3，与人基因CHI3L1相似，导致产生酶样蛋白YKL-40，是肝纤维化的严重程度。通过干扰中性粒细胞和MDMS中的几丁质酶样蛋白，未来的研究可以调查细胞特异性的贡献，并测试它们在NLRP3介导的肝纤维化中是否是必需的。

NLRP3炎症体的激活改变了肝脏巨噬细胞的多样性。

图像：

作者利用单细胞转录，定义并表征了NLRP3炎性小体激活诱导的炎性肝微环境中的免疫细胞亚群，以及肝细胞代谢和HSC表型的变化。这些结果对分析NLRP3驱动的肝损伤机制具有重要意义。(100yiyao.com)

参考

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