性质:重！揭示EB病毒引起多发性硬化的机制

2022年2月23日/Bion/-多发性硬化症是一种瘫痪性疾病，影响着近一百万美国人。科学家长期以来一直怀疑——但未能证明——一些病毒感染和多发性硬化症(MS)之间存在联系。现在，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院和其他研究机构的研究人员证实，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)作为一种常见的疱疹病毒类型，通过刺激免疫系统攻击人体神经系统而导致多发性硬化症。相关研究成果近日发表在《自然》杂志上，题目是《多发性硬化中克隆扩增的b细胞结合ebv ebna 1和胶质cam》。

这项研究表明，约20%至25%的多发性硬化症患者血液中有抗体，这些抗体与来自EB病毒(称为EBNA1)的蛋白质和大脑和脊髓中产生的蛋白质(称为GlialCAM)密切结合，下文称为MS抗体。

论文作者、斯坦福大学医学院风湿病学教授威廉罗便臣博士说，“EB病毒蛋白的一部分模拟了人体自身的蛋白质——在这种情况下，它指的是在神经元表面的绝缘髓鞘上发现的胶质细胞膜(GlialCAM)。这意味着当免疫系统攻击EB病毒以消灭它时，它最终会以髓鞘中的胶质细胞为目标。”

髓磷脂在神经细胞周围形成保护层。当它受损时，电脉冲不再能有效地从一个神经元跳到另一个神经元，导致多发性硬化症患者出现麻木、肌肉无力和严重疲劳。

斯坦福大学医学院神经病学教授劳伦斯斯泰因曼博士说：“这是第一次有人明确指出该病毒是多发性硬化症的原因。这些令人兴奋的发现为多发性硬化症开辟了一些新的方向。”

多发性硬化症和病毒：难以捉摸的联系

以往的研究表明，多发性硬化患者对包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒和EB病毒在内的许多常见病毒的抗体增加。事实上，超过99%的多发性硬化症患者血液中有EB病毒抗体，这表明他们有感染史，而在健康人群中，这一数字仅为94%。然而，尽管存在这种流行病学上的相关性，科学家们一直在试图证明这种因果关系。

多发性硬化导致神经元脱髓鞘。CD68染色显示病变区有大量巨噬细胞。图片来自马文101/维基百科。

罗宾逊说，“没有人真正知道是什么导致了性疾病。几十年来，人们推测许多不同的病毒是罪魁祸首。但当人们做进一步的机制分析时，一切都崩溃了，结果发现感染那些其他病毒实际上并不会导致多发性硬化症。”

为了找到这种难以捉摸的机制，这些作者首先检查了9名多发性硬化患者血液和脊髓液中免疫细胞产生的抗体。与健康人不同，多发性硬化症患者的免疫细胞转移到大脑和脊髓，在那里它们大量产生几种类型的抗体。这些抗体蛋白的模式被称为寡克隆带，是在脊髓液的分析中发现的，这是多发性硬化标准的一部分。

罗宾逊说，“没有人确切知道这些抗体与什么结合，或者它们来自哪里。所以我们做的第一件事是分析寡克隆带的抗体，并确认它们来自脊髓液中的B细胞。”

b细胞是骨髓中制造的白细胞，对这些细胞分别进行测序的技术是由罗宾逊实验室在大约8年前开发的。论文的第一作者，斯坦福大学医学院的研究人员Tobias Lanz博士说，“过去，科学家会从多发性硬化症患者身上提取血清和脊髓液，并在平面阵列上进行测试，或者将其放在组织切片上，看看是否有东西粘在上面。我们采取不同的方法。我们从脊髓液中提取B细胞，分选成单细胞，对每个细胞单独测序。以单个细胞的形式和每个患者几十到几百个B细胞的规模，这是以前没有的。”

MS抗体与病毒蛋白EBNA1结合。

一旦这些作者确定多发性硬化中的寡克隆条带是由从脊髓液中分离的B细胞产生的，他们就在这些细胞中表达单个抗体，并测试它们对数百种不同抗原的反应性。

罗宾逊说，“我们从人类抗原开始，但找不到明确的反应性。因此，我们最终用EB病毒和其他疱疹病毒对它们进行了测试。看，这些抗体中有几个，尤其是一个，与EB病毒结合。”

在9名多发性硬化症患者中，其中6人的抗体与EB病毒蛋白EBNA1结合，8人的抗体与EBNA1的一些片段结合。这些作者专注于与EBNA1结合的抗体，该区域已知会导致多发性硬化症患者的高反应性。然后，他们可以分析这种抗体-抗原复合物的晶体结构，以确定哪些部分对这种结合最重要。

在这一发现之前，罗宾逊表示，他一直不相信EB病毒会导致多发性硬化症。“我们都认为这只是一个伪命题；我们不认为这是真正的原因。然而，当我们发现这些由脊髓液B细胞产生并与脊髓液中的EB病毒结合的抗体时，这使我们重新审视了这种我们曾否认的潜在联系。”

分子模拟提供了多发性硬化的机制。