《自然》子问题:咖啡和茶保护心血管系统的原因找到了

来源：奇点蛋糕2022-02-24 08:21

在饮料圈，长期以来有两大巨头，分别是咖啡和茶，都有非常强大的粉丝群体。除了个人口味偏好和提神效果外，这两种饮料的健康益处也得到许多科学证据的支持。以——咖啡因为例，它是咖啡和茶中含有的一种成分。大量研究表明，如果保证每天平均摄入400-600毫克的咖啡因，可显著降低心血管疾病的死亡风险。但要说咖啡因保护心血管系统的具体分子机制

在饮料圈，长期以来有两大巨头，分别是咖啡和茶，都有非常强大的粉丝群体。除了个人口味偏好和提神效果外，这两种饮料的健康益处也得到许多科学证据的支持。

以——咖啡因为例，它是咖啡和茶中含有的一种成分。大量研究表明，如果保证每天平均摄入400-600毫克的咖啡因，可显著降低心血管疾病的死亡风险。

然而，咖啡因保护心血管系统的具体分子机制仍有许多未解之谜，因此许多人质疑其中的因果关系。

不久前，《自然通讯》期刊上发表的一篇文章表明，咖啡因确实对降血脂有很大贡献。

PCSK9是一种蛋白质，可以降低肝脏处理血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力。加拿大麦克马斯特大学的Richard C. Austin及其同事发现，咖啡因及其衍生物可以通过抑制PCSK9的表达，有效降低血液中的LDL-C水平[3]。

LDL-C，人们给这个标题起了个“坏胆固醇”。血液循环中过量的LDL-C会积聚在动脉壁上，引起动脉粥样硬化等心血管疾病。

LDL受体(LDLR)存在于肝细胞和其他细胞的膜表面，是体内平衡LDL-C浓度的主要负责人。LDLR能在血液循环中与LDL-C结合并吞入细胞，然后交给溶酶体降解，再回到细胞膜表面。循环，从而降低血液循环中LDL-C的浓度[4]。

应该是，但LDL-C有一个犯罪伙伴，即PCSK9蛋白。

PCSK9由肝细胞分泌并特异性结合细胞膜上的LDLR。随后，PCSK9-LDLR复合物被运输到溶酶体，导致LDLR降解并阻断LDLR的再循环，从而降低肝脏等代谢组织处理过量LDL-C的能力[4]。

对于一个成年人来说，血液中PCSK9浓度每增加100 ng/ml，LDL-C浓度就会增加0.20-0.25 mmol/l[4]。

因此，PCSK9抑制剂应运而生，成为近年来新的降脂药物。目前已经获批的药物有Evolocumab和Allisy Alirocumab。通过抑制PCSK9和LDLR的结合，血液中的LDL-C水平可以大大降低60-70%[5]。但为了在保证降脂效果的基础上进一步降低治疗成本，有必要进一步了解PCSK9在肝细胞中表达和分泌的分子机制。

鉴于咖啡因在降低心血管疾病风险方面的良好表现以及低廉的生产成本，奥斯汀和他的同事们决定将咖啡因与PCSK9进行面对面。

在体外培养肝细胞(HuH7、HepG2、原代小鼠肝细胞和原代人肝细胞)时，发现102-108 mM咖啡因不仅显著降低细胞内PCSK9的mRNA水平，而且显著降低PCSK9的分泌。即咖啡因可以抑制PCSK9的表达和分泌。

随后，当他们向小鼠(C57BL/6J)腹腔注射(50 mg/kg)或口服(20 mg/kg)咖啡因时，他们也观察到咖啡因强烈抑制PCSK9，小鼠血液中的PCSK9水平显著下降。

此外，在摆脱PCSK9之后，LDLR成功地恢复了工作。通过对PCSK9的调节，咖啡因可以显著提高小鼠肝细胞表面LDLR的水平，降低血液中LDL-C的浓度。

不仅如此，奥斯汀和他的同事们还招募了17名健康的参与者进行练习，并将他们随机分为对照组(n=5)和测试组(n=12)。对照组完全禁食，试验组除口服400 mg咖啡因外保持禁食。

结果表明，在口服咖啡因后的第2和第4小时，试验组的血液中PCSK9水平分别下降了25%和21%。然而，对照组血液中的PCSK9水平在此期间没有显著差异。

从机理上看，研究人员发现咖啡因可以促进肝细胞内质网Ca2水平的升高。内质网Ca2水平的升高可以抑制SREBP2的激活，sre BP 2是一种细胞内蛋白，可以调节Pcsk9基因的表达[6]。

体外肝细胞和小鼠体内实验结果证实，咖啡因可以阻断SREBP2的激活，导致PCSK9表达下调和分泌减少，肝细胞表面大量LDLR回收和再循环，从而促进小鼠血液中LDL-C的清除。

值得注意的是，奥斯丁和他的同事们已经开发了两种咖啡因衍生物MLRA-1812和MLRA-1820。

与咖啡因相比，这两种咖啡因衍生物的效果更好，能有效降低PCSK9的表达水平和分泌，促进肝细胞(HepG2)的吸收，消除LDL-C，仅100 nM的咖啡衍生物就能达到100微米咖啡因的效果，肝细胞体外培养时无明显毒副作用。(100yiyao.com)

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