自然沉重！林院士团队破解二甲双胍直接作用靶点之谜

来源：中国生物技术网2022-02-25 08:31

二甲双胍通常是二型糖尿病患者降低血糖水平的首选药物。此外，它还具有其他临床益处，如降低体重和肝脏脂肪含量，降低服用该药的糖尿病患者的癌症发病率。二甲双胍还可以延长包括线虫和小鼠在内的各种生物的健康寿命。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在二甲双胍临床剂量选择机制中起着重要作用。然而，二甲双胍的直接分子靶点尚不清楚。北京时间20

二甲双胍通常是2型糖尿病患者降低血糖水平的首选药物。此外，它还具有其他临床益处，如降低体重和肝脏脂肪含量，降低服用该药患者的癌症发病率。二甲双胍还可以延长包括线虫和小鼠在内的各种生物的健康寿命。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在二甲双胍临床剂量选择机制中起着重要作用。然而，二甲双胍的直接分子靶点尚不清楚。

北京时间2022年2月24日，在《Nature》发表的一项新研究中，厦大林院士团队发表了一项具有里程碑意义的研究，解开了二甲双胍直接作用靶点之谜。

在这项新的研究中，林院士的团队发现，临床相关浓度的二甲双胍抑制了溶酶体质子泵v-ATPase，这是葡萄糖饥饿后AMPK激活的中心节点。研究人员合成了一种光活性二甲双胍探针，并鉴定了p EN 2(-秘书处的亚单位)。

二甲双胍与PEN2结合，与v-ATP酶的亚单位ATP6AP1形成复合物，导致v-ATP酶的抑制和AMPK的激活，但不影响细胞AMP水平。敲除PEN2或重新引入不与ATP6AP1结合的PEN2突变体将削弱AMPK的激活。在体内，肝脏特异性敲除EN2可消除二甲双胍介导的肝脏脂肪含量降低，而肠道特异性敲除EN2可削弱其降糖作用。此外，敲除线虫中的PEN2可以消除二甲双胍诱导的寿命延长。

总之，团队发现PEN2是二甲双胍的分子靶点，揭示了二甲双胍与PEN2结合，通过ATP6AP1(溶酶体葡萄糖感受通路，AMPK激活)启动了交叉信号通路。这确保了二甲双胍在对患者发挥疗效的同时不会产生明显的副作用。

本研究第一作者为厦门大学马腾博士，合著者为林院士及其学生张博士、厦门大学邓贤明教授。

近年来，林院士围绕细胞代谢的稳态调控，研究了营养物质和能量的细胞感知机制以及代谢紊乱相关疾病发生发展的分子机制，取得了一系列原创性成果。揭示了缺乏生长因子诱导细胞自噬的分子机制(Science，2012)，及其对葡萄糖代谢流的调控(Molecular Cell，2016)；发现并鉴定了细胞感知葡萄糖缺乏的溶酶体途径和“葡萄糖受体”，以及激活AMPK的方式，打破了“AMPK激活仅依赖于AMP浓度变化”的传统认知(《细胞冶金学》，2013，2014；《自然》，2017年)。此外，还揭示了AIDA基因作为脂肪吸收、合成和储存相关的“废物基因”在哺乳动物中的生理功能，其蛋白质通过内质网降解控制膳食脂肪吸收过程的重要功能(ERAD)(细胞代谢组学，2018)，甘油磷酸酶lipin1在甘油三酯合成中的关键作用(Nature Communications，2018)。何和DG Hardie作为共同通讯作者，发表了一篇关于AMPK激活机制和功能的综述文章(Cell Materialism，2018)和一篇关于碳水化合物在抗氧化中的作用的综述文章(Cell Materialism，2018)。林院士更早的成果还体现在解释了两种矮化的机制(Nature，1991；Nature，1993)，以及作为蛋白质介导的肿瘤抑制因子激活机制框架的AXIN(100yiyao.com)

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