《自然》子问题:他汀类药物不仅仅是降脂！科学家发现 他汀类药物可以抑制“别吃我”信号 促进巨噬细胞清理凋亡细胞 缓解动脉粥样硬化

来源：奇点蛋糕2022-03-15 08:06

说起他汀类药物，大家都会想到它的降脂作用。作为明星降脂药物，他汀类药物能有效降低血液中“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，从而有效预防心血管疾病。自1987年以来，他汀类药物一直是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物。最近，发表在《自然心血管研究》杂志上的一篇文章提出，他汀类药物不仅可以清心。

说起他汀类药物，大家都会想到它的降脂作用。

作为明星降脂药物，他汀类药物能有效降低血液中“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，从而有效预防心血管疾病。自1987年以来，他汀类药物一直是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物。

近日，发表在《自然心血管研究》杂志上的一篇文章提出，他汀类药物不仅可以清理心血管系统中的“坏”胆固醇，还可以帮助清理“垃圾”细胞。

来自美国斯坦福大学的Nicholas J. Leeper带领他的团队发现，他汀类药物可以抑制细胞中信号蛋白CD47的表达，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬和消除这些凋亡细胞，减少动脉粥样硬化小鼠的病变面积[3]。

此外，他们还观察到，服用他汀类药物可以减少斑块中凋亡细胞的CD47表达[3]。

动脉粥样硬化是心血管疾病的最常见原因。目前临床用药中比较成熟的药物，以他汀类药物为例，多为降脂药物。

事实上，不仅沉积的脂质对心血管系统有害，斑块中积累的大量凋亡细胞(主要是平滑肌细胞和巨噬细胞)也与动脉粥样硬化的发展有关。

越来越多的研究表明，动脉粥样硬化也是一种免疫炎症反应[4]。但如果心血管系统大量凋亡细胞不被清除和积累，就会引起炎症，破坏组织稳态[5]。

但也不能怪斑块中的巨噬细胞擅离职守，这是由“别吃我”信号蛋白CD47及其配体SIRP引起的[5]。

“别吃我”，顾名思义，一旦CD47蛋白表达在细胞表面，并被巨噬细胞上的配体SIRP识别并结合，巨噬细胞就不会吞噬这些不值得的细胞。

但如果凋亡细胞拿出CD47，那就是免死金牌，逃离巨噬细胞的追逐，在心血管系统积累。如果使用抗CD47抗体或靶向SIRP下游因子(SHP1i)的抑制剂，可以减轻小鼠的动脉粥样硬化症状[5]。

因此，如何篡改CD47-SIRP信号通路，使巨噬细胞清除心血管系统中所有无用的凋亡细胞，成为治疗动脉粥样硬化的新策略。

这一次，利珀和他的团队发现，他汀类药物实际上参与了这种心血管清洁。

利用单细胞转录组测序(RNA-seq)和其他技术，他们发现他汀类药物是凋亡细胞中CD47-SIRP信号通路中最活跃的上游负调节因子之一。

不仅如此，他汀类药物与CD47-SIRP抑制剂的协同作用非常好，联合治疗动脉粥样硬化可以达到1.1 & gt2.

研究人员发现，在治疗动脉粥样硬化(高脂饮食)小鼠时，与单独使用他汀类药物或CD47-SIRP抑制剂(抗CD47抗体或SHP1i)相比，联合治疗不仅可以显著减少病变面积，还可以大大减少坏死核心区。其中，坏死核心区的大小与易损斑块的发展密切相关，易损斑块是急性血管事件的关键驱动因素[6]。

但不同处理组小鼠血浆胆固醇和血糖水平无明显差异。

Lee和他的团队进一步发现，他汀类药物确实增强了动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的执法能力。

首先，在体外实验中，他们从流式细胞仪的结果中观察到，与对照组(使用PBS缓冲液)相比，他汀类药物或CD47-SIRP抑制剂的联合治疗可以使更多的凋亡细胞死亡，并被巨噬细胞诚实地清除。

当然，需要澄清的是，他汀类药物并没有因为“冲业绩”而得到很大的推广。他汀类药物或联合治疗可以增加巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬率，而不影响程序性细胞死亡。

随后，他们还利用免疫荧光技术在体外实验中发现，在他汀类药物或联合治疗后，小鼠动脉粥样硬化斑块中的凋亡小体数量明显减少。这再次表明他汀类药物可以促进斑块中的巨噬细胞吞噬凋亡细胞。

从机制上看，细胞内的促炎因子NF-B1是编码CD47基因(Cd47)的关键转录因子，进入细胞核后激活Cd47基因的转录。他汀类药物可以抑制NF-B1的核转移，从而抑制动脉粥样硬化斑块中凋亡细胞对Cd47基因的表达，直接切断凋亡细胞想做出“别吃我”的想法。(100yiyao.com)

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