Nat Commun:骨髓癌研究的发现可能有助于发现新的潜在药物靶点

来源：原网站2022-03-21 00:23

来自梅奥诊所和其他机构的科学家发现，ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病(一种不常见的骨髓癌)患者可能有不同的表观遗传变化，这些变化会激活有害基因的表达，并诱导癌症的快速生长。ASXL1的基因突变可以将疾病转化为侵袭性急性髓细胞白血病。

2022年3月21日/100医学网BIOON/-骨髓肿瘤是一种由复发性遗传性疾病驱动的克隆性造血干细胞疾病。染色质重塑者ASXL1 (ASXL1MT)的缺失突变与高危疾病表型有关，主要表现为增殖水平升高、表观遗传治疗耐受性和患者生存结局不佳。近日，在国际期刊《自然通讯》发表的一篇题为《ASXL 1-突变型序时性粒单核细胞白血病的个体发生基因表达和顺式调控元件的表观遗传重塑》的研究报告中，来自Mayo Clinic等机构的科学家发现，ASXL 1突变的慢性粒单核细胞白血病(一种不常见的骨髓癌)患者可能存在不同的表观遗传改变，这些改变会激活有害基因的表达，诱发癌症的快速生长。ASXL1的基因突变可以将疾病转变为侵袭性急性髓细胞白血病。

骨髓癌的发现可能有助于发现新的潜在药物靶点。

图片：《自然通讯》(2022)。doi :10.1038/41467-022-29142-6

在这篇研究报告中，研究人员提出了一种潜在的治疗策略，并深刻揭示了对ASXL1基因表达的理解。表观遗传学是指细胞遗传物质的化学修饰，可以控制基因表达的机制，影响DNA密码的解释。根据研究人员的说法，表观遗传特征在包括癌症在内的许多疾病的发展过程中起着关键作用。医学博士莫里茨宾德(Moritz Binder)表示，这些ASXL1基因突变患者的表观基因组可能会发生变化，从而使癌细胞开启对患者不利的基因表达。

这些表观遗传的变化不会影响DNA蓝图本身，而是影响这些蓝图被阅读的方式，即哪些页面需要被阅读，哪些页面不需要。慢性粒单核细胞白血病(CML)通常影响60岁及以上的人。其发病始于骨髓造血细胞，也侵入血液。近40%的慢性粒单核细胞白血病患者存在ASXL1基因突变。然而，不幸的是，ASXL1突变患者的健康状况可能并不好，他们对目前的治疗没有反应。

在这项研究中，研究人员利用多种高通量测序技术进行了全面的多组学分析，从而提供了帮助理解疾病发生背后的信息流的机会；他们比较了有和没有ASXL1突变的患者样本，分析了基因活性和DNA周围分子的特征。调查还包括基因表达和影响DNA包装的各种修饰的分析。Binder研究员表示，这可能有助于我们建立一个模型，以推断表观遗传学变化对ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病患者白血病基因表达的影响。总的来说，研究人员发现ASXL1突变可能与驱动白血病的关键基因过度表达有关。这项研究支持了许多重要的白血病致病基因可能受基因组调控元件控制的观点。

图片：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35301312/

相关数据表明，这些调控元件只能在ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病患者中发挥作用，因此它们可能代表了一种新型的个体化治疗靶点。研究人员正计划将这些发现转化为早期临床试验，随后研究人员将寻找新的方法，用新的小分子药物靶向这些患者特异性调控元件。基于这种新方法，研究人员希望恢复正常的基因表达，或者用一种新方法治疗癌细胞，以克服ASXL1突变。

综上所述，本研究结果可能提供ASXL1MT慢性粒单核细胞白血病转录组和染色质图谱的综合图谱，并形成重要框架，有助于开发靶向致癌顺式相互作用的新治疗策略。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Moritz Binder，Ryan M Carr，Terra L Lasho等，《自然通讯》(2022年)。doi :10.1038/41467-022-29142-6

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