英国药理学:盐酸益母草碱通过激活Nrf2信号通路减轻顺铂诱导的急性肾损伤中的铁死亡

来源：原网站2022-03-21 21:00

越来越多的证据表明，铁死亡在顺铂所致急性肾损伤的病理生理机制中起着关键作用。Nrf2信号通路调节氧化应激和脂质过氧化，并正向调节顺铂诱导的AKI(CI-AKI)。然而，它对CI-AKI后铁死亡的作用以及生物碱化合物盐酸益母草碱(LH)的作用仍不清楚。

越来越多的证据表明，铁死亡在顺铂所致急性肾损伤的病理生理机制中起着关键作用。Nrf2信号通路调节氧化应激和脂质过氧化，并正向调节顺铂诱导的AKI(CI-AKI)。然而，它对CI-AKI后铁死亡的作用以及生物碱化合物盐酸益母草碱(LH)的作用仍不清楚。

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最近，吉林大学第一医院的研究人员在Br J Pharmacol杂志上发表了一篇题为“盐酸益母草碱减轻顺铂诱导的眼睑下垂”的论文。

通过激活Nrf2信号通路的急性肾脏”，这项研究表明，NRF 2激活对CI-AKI的肾脏保护作用至少部分是通过抑制脂质过氧化物介导的铁死亡来实现的，并强调了LH作为CI-AKI治疗的潜力。

在这项研究中，研究人员使用顺铂诱导的小鼠AKI模型来评估Nrf2和LH的抗铁死亡作用。观察LH对铁死亡诱导剂Erastin和铁死亡激动剂iron death激动剂体外诱导的HK-2人PTEC铁死亡的影响。

正如预期的那样，Nrf2缺失诱导体内铁死亡相关蛋白的表达和铁积累，进一步加重了CI-AKI。在体外，LH可以激活Nrf2，防止铁积累，脂质过氧化和铁死亡，但这些作用在用siNrf2处理的细胞中被取消。此外，LH有效改善顺铂引起的肾损害。

重要的是，LH激活Nrf2抗氧化信号通路，抑制与铁凹陷相关的形态和生化指标的变化，如丙二醛水平、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的耗竭、Gpx4和XCT的下调。此外，Nrf2基因敲除小鼠对CI-AKI后铁死亡的敏感性高于对照组，而LH对Nrf2基因敲除小鼠AKI和铁死亡的保护作用基本消除。

LH减轻顺铂所致体内铁死亡的作用依赖于Nrf2基因的表达。

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总之，本研究揭示了上调Nrf2对预防铁死亡从而缓解CI-AKI的意义。这一结论源于三个关键发现。首先，Nrf2基因敲除小鼠更易受顺铂引起的肾损伤和铁死亡。其次，LH可通过激活抗氧化信号分子Nrf2抑制铁死亡相关的形态学和生化变化，对顺铂诱导的AKI有保护作用。最后，用LH处理Nrf2。

除了小鼠和Nrf2 HK-2细胞，顺铂和RSL3诱导的铁死亡和肾损伤在体内外几乎无法挽救。

本研究进一步了解了Nrf2抑制铁离子腐蚀的机制，并为研究Nrf2激活剂在顺铂诱导的AKI中的抗铁离子腐蚀活性提供了策略。LH治疗顺铂所致急性肾损伤的安全性和有效性仍需进一步研究。(100yiyao.com)

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