FRBM:法呢达莫联合顺铂靶向DUSP26介导的信号通路抑制非小细胞肺癌

来源：原网站2022-03-30 15:08

肺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡人数最多的癌症。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一个亚型，约占所有新诊断肺癌病例的85%。尽管NSCLC的诊断和治疗取得了很大进展，但NSCLC的5年生存率在4%-17%之间，这与肿瘤的分期和部位密切相关。因此，迫切需要寻找一种更有效、副作用更少的治疗方法，使肿瘤细胞对化疗药物敏感。

肺癌是最常见的癌症，也是世界上相关死亡人数最多的癌症。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一个亚型，约占所有新发肺癌病例的85%。虽然非小细胞肺癌的治疗取得了很大进展，但非小细胞肺癌的5年生存率在4%-17%之间，这与肿瘤的分期和部位密切相关。因此，迫切需要寻找一种更有效、副作用更少的治疗方法，使细胞对化疗药物敏感。

顺铂(DDP)作为治疗非小细胞肺癌的一线药物，一直是化疗联合其他药物的主要药物。然而，由于化疗耐药性的频繁出现，基于DDP的治疗受到限制。因此，有必要寻找一种更有效、毒性更小的治疗方法。法达莫(FLD)是一种具有抗癌活性的嘧啶化合物。

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近日，来自苏州一附院的研究人员在自由基生物学和

医学杂志发表了一篇题为“福尼达莫和顺铂的组合

靶向治疗抑制非小细胞肺癌

DUSP26介导的信号通路”，该研究表明FLD和DDP联合治疗可以有效抑制NSCLC的进展，因此可以作为一种有前途的治疗策略。

在这项研究中，研究人员发现FLD可以强烈促进顺铂的细胞毒性，并显著降低IC50值，从而抑制NSCLC细胞的增殖。此外，FLD和DDP的联合作用可显著诱导G2/M期细胞周期阻滞、DNA损伤和线粒体凋亡，这主要是通过诱导活性氧(ROS)来实现的。此外，FLD/DDP联合施用可显著诱导铁凹陷、游离铁积累和脂质过氧化。

在用FLD/顺铂处理的NSCLC细胞中，上皮-间质转化(EMT)和表皮生长因子受体(EGFR)磷酸化也被显著抑制。在机制上，联合治疗显著降低了非小细胞肺癌细胞中DUSP26的表达。更多研究表明，与匹配的正常组织相比，DUSP26在人类非小细胞肺癌样本中强烈上调，DUSP26越高表明患者的总体生存率越低。

重要的是，研究人员发现，DUSP26抑制显著降低了NSCLC细胞的增殖、EMT过程和pEGFR表达，但促进了ROS产生、DNA损伤和细胞死亡。然而，在DUSP26高表达的NSCLC细胞中观察到相反的表型。

更重要的是，DUSP26的过表达完全取消了FLD/DDP在NSCLC细胞中的抗癌作用。动物研究最终证实，联合应用FLD/DDP有效地降低了小鼠的生长和肺转移，并减轻了副作用。

法达莫联合顺铂抑制裸鼠移植瘤的生长和转移。

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综上所述，本研究结果表明FLD和顺铂联合治疗在体内外均抑制了NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，FLD/DDP联合作用可诱导NSCLC细胞G2/M期阻滞、DNA损伤和铁凹陷，与ROS的产生密切相关。

有趣的是，研究人员发现DUSP26抑制对上述FLD/DDP介导的细胞过程尤为重要，这有助于抑制NSCLC。因此，本研究为FLD和顺铂对非小细胞肺癌具有协同抗活性和减毒作用提供了确凿的证据，从而为非小细胞肺癌的治疗提供了潜在的治疗策略，有望在未来转化为临床。然而，FLD单独或与其他化疗药物联合的确切浓度需要进一步研究。（

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