高级科学:研究揭示前列腺癌亚克隆进化与肿瘤转录异质性的关系

前列腺癌是一种复杂而常见的泌尿系统肿瘤。多种细胞类型，如肿瘤细胞、细胞和相关的基质细胞，构成了前列腺癌的复杂生态系统。肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与微环境细胞之间存在大量的相互作用，这赋予了肿瘤细胞广泛的非遗传异质性和可塑性。同时，在肿瘤发生过程中，由于普遍存在的基因组不稳定性，逐渐积累了大量的遗传变异。携带遗传变异的肿瘤亚克隆在不断进化的过程中获得了新的适应性变化，但肿瘤亚克隆进化与肿瘤细胞转录可塑性之间的关系仍不清楚。

中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)的慈为民团队、北京大学第三医院的何惠英团队、北京大学第一医院的周立群和李雪松团队合作。利用单细胞转录组测序技术，发现不同的肿瘤亚克隆在肿瘤进化过程中获得了其优势转录亚型，这些亚型表现出不同的细胞分化状态。此外，亚型和亚克隆之间存在相互作用，它们与肿瘤生态系统中的其他基质细胞或免疫细胞密切相关。这些转录水平的异质性和肿瘤生态系统的多样性与患者的预后有关。相关研究成果发表在《高级科学》杂志上，标题为单细胞RNA-seq揭示了前列腺癌细胞生态系统中亚克隆进化的发育层级。

在这项研究中，通过单细胞转录组测序描述了14例未经治疗的晚期前列腺癌患者的肿瘤异质性。在本研究中，通过inferCNV在所有患者中识别肿瘤亚克隆，通过肿瘤细胞的无监督聚类识别不同分化状态的四种转录亚型：EMT样(亚型0)、腔上皮A样细胞(亚型1)、腔上皮B/C样细胞(亚型2)和基底样细胞(亚型3)。每个患者上述四种肿瘤转录亚型的比例不同。发现不同的肿瘤亚克隆有各自的优势转录亚型。这表明在肿瘤亚克隆的进化过程中，歧化作用逐渐发生，产生了具有自身特征的适应性转录状态。此外，含有高比例肿瘤转录亚型0的亚克隆在肿瘤细胞内以及与其他细胞群的通讯强度较弱，这表明在没有细胞-细胞信息相互作用的情况下，肿瘤细胞获得间质表型以适应不断变化的微环境。整合TCGA大样本队列分析显示，肿瘤细胞的转录状态和肿瘤生态系统的多样性均与肿瘤预后相关。结果表明，单细胞转录组测序可用于深入描述肿瘤细胞的异质性，并可能对个体化治疗产生重要影响。

本研究得到了国家重点科技攻关项目的资助。d计划，中科院和国家战略性先导科技项目。