Nat Commun:科学家发现艾滋病毒的潜在药物靶点！

来源：100医疗网原创2022-04-06 07336056

宿主-病原体蛋白质-蛋白质相互作用数据集为发现功能性宿主因子提供了丰富的候选来源，使我们能够更好地了解HIV在原代T细胞中的复制机制。

人类免疫缺陷病毒(HIV)通过操纵宿主的分子结构进行复制和传播。那些病毒复制所必需的或能促进病毒复制的宿主蛋白和复合物称为依赖因子，而抑制病毒复制的称为限制因子。抑制依赖因子或增强限制性因子的活性可能会显著限制病毒的复制和传播，因此这些因子可以作为治疗干预的靶点。到目前为止，科学家已经筛选了数百种艾滋病毒宿主因子，并描述了它们与病毒蛋白质、核酸或核糖核蛋白复合物的直接相互作用。然而，这些宿主因子中的大多数还没有在原代细胞中得到功能验证。最近，在Nat Commun上发表的一篇题为“初级人类T细胞中HIV-宿主相互作用的功能图”的学术论文使用CRISPR-Cas9 RNPs系统地靶向初级CD4 T细胞中与HIV生命周期相关的426个基因。确定它们对HIV复制的功能影响，同时进行深度测序以量化每个干扰的等位基因敲除效率，并在HIV-1攻击后7天内监测病毒情况。

研究人员已经在364个目标基因中实现了有效的敲除(50%等位基因)，并确定了86个可以改变艾滋病毒感染的候选宿主因子。其中47个因子在独立供体中通过多基因编辑得到验证，包括23个具有限制性活性的因子。这23个限制因子在敲除过程中增加HIV复制，而62个基因产生依赖因子表型，在敲除过程中减少HIV复制。PELO，一种基因，产生一种依赖于供体的冲突表型。进一步的研究发现，在候选的依赖因素中，细胞计数随时间增加，这与保护免受持续病毒感染的细胞病变效应一致。但限制性因子敲除后，细胞计数随时间下降，与病毒感染和细胞死亡的增加相一致。无表型但有效编辑的因子导致细胞计数随时间无显著变化。在独立供体中，基因编辑效率与HIV-1表型高度一致。在86个候选宿主因子中，有40个以前在NCBI GeneRIF数据库中与HIV感染有关，而46个在HIV感染中从未被报道过，其中几个代表了潜在的药物靶点，这为了解HIV生物学提供了许多新的方法。

图：原代CD4 T细胞中86种候选HIV宿主因子的鉴定

这项研究表明，宿主-病原体蛋白质-蛋白质相互作用的数据集为发现功能性宿主因子提供了丰富的候选来源，使我们能够更好地了解艾滋病病毒在原代T细胞中的复制机制。这种研究策略可以有效地将高质量的阵列筛选实验应用于未来原代细胞类型中宿主因子的鉴定，对于继续探索原代人类细胞中蛋白质的相互作用和功能机制及其临床治疗至关重要。

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