2022年4月15日科学杂志集锦

来源：100医疗网原创2022-04-24 09:14

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月15日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月15日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

1.

doi :10.1126/science . abh 1623

人皮肤成纤维细胞是我们皮肤的细胞成分。由于其细胞特性的动态变化，它们在细胞间表现出表型异质性。因此，真皮成纤维细胞可以采取不同的细胞特化，负责伤口修复、纤维化或细胞外基质重塑。不同表型的成纤维细胞脂质代谢是否不同，脂质成分是否参与成纤维细胞亚型的建立，目前尚不清楚。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和意大利国家研究委员会等研究机构的研究人员研究了数百种真皮成纤维细胞的整体脂质组成和表型状态，以找出脂质在决定真皮成纤维细胞的细胞身份方面的可能作用。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，论文标题为鞘脂控制真皮成纤维细胞异质性。

鞘氨醇控制真皮成纤维细胞的异质性。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abh 1623。

这些作者将高分辨率质谱成像与单细胞mRNA测序相结合，解决了单一真皮成纤维细胞的脂质组和转录组。他们发现真皮成纤维细胞具有多种脂质组成状态，这与体外转录亚群和体内驻留在不同皮肤层的成纤维细胞一致。他们分离出解释这种相关性的代谢途径，发现鞘脂是不同脂质组成状态的主要标志，他们称之为脂质类型。他们还发现，脂质类型的异质性通过使相同细胞对胞外刺激的反应多样化来影响细胞身份，操纵鞘磷脂的组成足以将细胞重新编程为不同的表型状态。他们还发现，脂质组成和信号通路在一个自我维持的回路中相连，这解释了成纤维细胞在代谢和转录方面的异质性。具体来说，他们观察到鞘磷脂调节成纤维细胞生长因子2(FGF2)的信号转导，其中globo系列鞘脂作为正调节因子，神经节系列鞘糖脂作为负调节因子。另一方面，FGF2信号通过维持替代代谢途径来抵消神经节苷脂的产生，从而导致球形鞘磷脂的产生。

2.

doi :10.1126/science . ABI 9591

先前的研究已经证实，Ly49 CD8 T细胞是小鼠体内具有调节功能的CD8 T细胞的亚群。这些细胞可以通过其细胞溶解活性抑制对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)特异的致病性CD4 T细胞，从而改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。然而，在人类中是否存在类似的CD8调节性T细胞亚群，以及它们的抑制活性是否超出了自身免疫性疾病的范围，并在外周耐受中发挥更常见的作用，仍有待确定。

由于KIR(黑仔细胞免疫球蛋白样受体)是小鼠Ly49蛋白家族在人类进化中的对应物，来自斯坦福大学和其他研究机构的研究人员研究了KIR CD8 T细胞是否是小鼠Ly49 CD8 T细胞的表型和功能对应物。他们评估了人类自身免疫性疾病和感染性疾病中KIR CD8 T细胞的频率，并分析了它们的转录谱和T细胞受体(TCR)库。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，题目是kircd8 t细胞抑制病理性t细胞，在自身免疫性疾病和。

CD8调节性T细胞在外周耐受中的作用。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . ABI 9591。

这些作者证实了KIR CD8 T细胞是人类重要的调节性T细胞亚群。它们作为自身免疫反应或过程中反应的一部分被诱导，并可作为负反馈机制，特异性抑制自身反应细胞或其他病原细胞，而不影响针对病原体的免疫反应。这种CD8调节性T细胞亚群似乎在维持外周耐受中起着重要作用，这与CD4调节性T细胞不同，两者可能是互补的。这些结果也为理解自身免疫性疾病和感染性疾病之间的关系，以及开发针对KIR CD8 T细胞的潜在疗法以抑制自身免疫性疾病和感染性疾病中的不良自身反应提供了新的见解。

3.

doi :10.1126/science . abj 3986

肠道副产物可以在血液中循环，调节宿主身体的各种生理过程，包括免疫、代谢和大脑功能。近日，在国际期刊《科学》上发表的一篇名为《细菌通过神经元感知No D2调节表观和体温》的研究报告中，法国巴斯德研究所等机构的科学家通过研究发现，动物模型中的下丘脑神经元可能能够直接检测到细菌活动的变化，并据此调节食欲和身体的温度。这些结果表明，肠道微生物和大脑之间可能存在直接对话，这一发现可能有望帮助开发新的治疗策略，以解决人类的各种代谢疾病，如肥胖等。

肠道是人体内最大的细菌储存库。目前，越来越多的研究证据揭示了宿主与肠道微生物之间的相互依赖关系，并强调了脑-肠轴的重要性。如今，研究人员分享他们的专业知识，研究肠道中的细菌如何直接控制大脑中特定神经元的活动。在本文中，研究人员重点研究了主要存在于免疫细胞中的NOD2(核苷酸寡聚化结构域)受体。这种受体可以检测到胞壁肽的存在，胞壁肽是细菌细胞壁的重要组成部分。此外，研究人员此前已经确定，负责编码NOD2的基因突变可能与身体的系统性疾病有关，包括克罗恩病。但是，这些研究数据不足以阐明大脑中的神经活动与肠道中的细菌活动之间的直接关系，目前科学家们已经阐明了这一点。

利用脑成像技术，科学家最初观察到，小鼠的NOD2受体可能由大脑不同区域的神经元表达，特别是海马体。后来，研究人员发现，当这些神经元与来自肠道的细菌细胞壁肽密切接触时，它们的电活动可能会受到抑制。研究人员Ivo G. Boneca解释说，肠道、血液和大脑中的细胞壁肽被认为是细菌增殖的标志。相反，如果NOD2受体不存在，这些神经元的活动就不会受到细胞壁肽的抑制。因此，大脑会失去对食物摄入量和体温的控制，老鼠的体重会增加。

4.

doi :10.1126/science . abf 7052

学习是由经验依赖神经元的功能可塑性介导的。尽管科学家对体外突触和树突的可塑性有详细的了解，但体内学习引起的功能变化大多采用以神经元胞体为中心的方法进行评估，如单位记录或细胞内钙活动成像。然而，这些方法不能揭示树突信号传递的复杂性及其通过局部神经回路的调节。此外，树突是具有独立功能的亚细胞区室，它们动态整合传入的信息，从而影响神经元的输入输出功能。因此，存在这样的问题，如在学习过程中是否发生了划分的可塑性，以及在行为动物中哪些机制最终控制了躯体输出。

在一项新的研究中，为了研究体内树突的功能和可塑性，来自弗里德里希-米歇尔生物医学研究所和巴塞尔大学的研究人员专注于外侧杏仁核(la)，这是一种皮层下的大脑结构，是经典听觉恐惧条件反射(一种快速而稳健的联想学习形式)的核心。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，论文标题为联想学习过程中的比较树枝状塑料。

恐惧反射导致了划分的可塑性。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abf 7052。

在听觉恐惧条件化过程中，听觉条件刺激(简写为CS，通常为纯音或白噪声)和厌恶性非条件刺激(简写为us，通常为足底电击)，在听觉突触输入LA主神经元(PN)后，导致依赖于hypbian作用的突触增强。最近，一些研究扩展了这一观点，这些研究报告称，在恐惧条件反射期间，类似比例的神经元上调和下调了它们的CS反应，这表明恐惧学习涉及更多不同形式的可塑性。然而，这些研究依赖于细胞活性的测量，而树突活性和可塑性尚未在联想学习期间进行探索。

为了对经历经典恐惧条件反射的清醒小鼠大脑深部杏仁核PN中的树突和细胞体的活动进行成像，这些作者使用基于梯度折射率透镜的高分辨率双光子显微镜进行了多天观察。他们发现，感觉刺激诱导了由表达生长抑素(SST)的中间神经元调节的区域化树突反应。PN树突的自发输入受到SST中间神经元的抑制，而感觉刺激暂时缓解SST中间神经元介导的PN树突的抑制，这可能是通过VIP中间神经元实现的。在大多数情况下，这引发了高度相关的躯体和树突感觉反应。而感觉输入只能导致树突反应而不伴随躯体输出，这表明LA PN的树突可以整合局部听觉输入。

在条件反射过程中，需要释放SST中间神经元介导的树突细胞的抑制来放大树突CS反应，这与释放SST中间神经元的抑制可以打开一个时间窗的观点是一致的，在这个时间窗内，CS输入可以在同时暴露于US时诱导联合树突可塑性。

5.科学：大进步！对mTORC1的选择性抑制有望防止

doi :10.1126/science . abf 8271

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学perelman医学院和其他研究机构的研究人员假设，肝脏mTORC1信号的选择性调节可能有利于肝脏脂质代谢和NAFLD。在非肝细胞类型中，已证明蛋白质毛囊素(FLCN)赋予mTORC1底物特异性。FLCN的缺失可以抑制mTORC1介导的转录因子E3/B(TFE3/B)家族的磷酸化，但不影响mTORC1驱动的典型底物S6K1(S6激酶-1)和真核翻译启动子4E-BP1(4E结合蛋白1)的磷酸化。未磷酸化的TFE3被转运到细胞核并激活促进溶酶体生物发生、线粒体生物发生和氧化代谢的基因。他们的结论是，抑制肝脏中的FLCN可以促进脂肪酸氧化和脂质清除，而没有一般抑制mTORC1引起的副作用。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，题目是《选择性抑制mtorc1对小鼠非酒精性脂肪性肝病的抑制》。

这些作者发现，在成年小鼠中删除肝细胞特异性Flcn基因可以选择性地抑制mTORC1介导的TFE3细胞质分离，但对其他mTORC1靶点几乎没有影响，包括S6K，4E-BP1和lipin1。肝细胞Flcn的缺乏保护小鼠免受NAFLD和NASH，并部分逆转这些既定的过程。为了摆脱NAFLD和NASH，需要激活TFE3来去除脂质。激活的TFE3还可以抑制脂质的从头合成，脂质的从头合成部分是由TFE3调控的胰岛素诱导基因2 (insulin-induced gene 2)的激活来抑制蛋白质srebp-1c(一种关键的生脂转录因子)的酶解激活而介导的。

6.科学：大脑皮层锥体神经元树突中的独立计算

doi:10.1126

皮质神经元通常有一个设计良好的树突树，它接收和整合许多突触输入。一个悬而未决的问题是，信息是如何在体内的树突中反映出来的。Otor等人利用双光子钙成像、行为分析和电缆建模研究了小鼠运动皮层第5层锥体神经元顶端簇的突触计算。早期分支第5层锥体神经元出现明显的树突状钙信号分裂，而晚期分支锥体神经元出现同步的顶丛激活。N-甲基-D-天冬氨酸的峰和电缆的特性可以解释不同的分带模式。半树状树之间的划分活动与行为结果相关。这些结果表明，有一个细胞类型依赖的动态组合代码的运动表现。

7.科学：公民地震网络帮助破译2021年海地地震。

doi :10.1126/science . ab 1045

2021年海地的尼普斯地震摧毁了多达14万所房屋，导致数千人死亡。尽管那里发生了大地震灾害，但海地只有几个高质量的地震台站。Calais等人的研究表明，托管在志愿者家中的低质量地震台网可以为描述地震及其余震的特征提供重要数据。这种公民地震台网对于识别和确定破坏性余震的可能性特别重要，这对于处理破坏性主震的人来说是至关重要的信息。

8.科学：通过监测配体-受体分离的上皮细胞，确保肿瘤细胞的消除。

doi :10.1126/science . ab l4213

上皮细胞在各种组织和周围环境之间提供了一个保护界面。为了发挥屏障的功能，上皮细胞必须自我监控，以防止物理损伤或异常细胞形成造成的损害。上皮监测和维持其完整性的机制在很大程度上是未知的。De Vreede等人描述了果蝇器官中的信号转导系统，其中末端极化受体在空间上与基础环境中循环的配体分离。肿瘤细胞或伤口的常见极性缺陷使受体错位，允许配体结合和信号转导。这项新研究显示了如何采用一种检测和修复上皮屏障损伤的优雅机制来消除致癌克隆，并解释了上皮缺陷如何被识别为与损伤相关的分子模式。(100yiyao.com)

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