生理学前沿:鱼肝炎药物研究进展

基于发表在《生理学前沿》(Frontiers in Physiology)上的草鱼SBMIE肠肝转录组数据，中国科学院水生生物研究所水科学部的研究人员利用TCMID(中医药综合数据库)预测了治疗肠肝炎症的有效药物。预测方法是基于差异基因的表达水平(DEG ),结合蛋白质相互作用网络(PPI ),利用GeneRank算法，根据重要程度选取前300个基因作为关键基因，从而构建关键基因列表。将关键基因对应的目标化合物与TCMID数据库进行匹配，获得更多对应草药成分的中药；然后，根据中药的有效成分和药理作用，筛选出治疗肠炎的潜在药物沙棘。根据上述鱼类肠道和肝脏炎症的药物预测结果，将沙棘添加到饲料中，在斑马鱼食源性肠炎模型(SBMIE)(已申请专利)中评价其抗肠道和肝脏炎症的效果。通过免疫基因表达分析、免疫细胞成像、病理学和生长评估以及多组分析(转录组和微生物组)揭示了沙棘抗肠道和肝脏炎症的分子免疫机制。

在斑马鱼SBMIE模型中，发现添加沙棘果粉可以显著降低肠黏膜和肝组织的炎症反应。病理上，沙棘果粉可改善豆粕饲料引起的肠绒毛萎缩，减少肝脏内炎症相关脂肪颗粒的沉积。此外，在显微CT数据分析中，可以观察到鱼体脂肪含量明显增加，提示沙棘具有逆转豆粕导致的生长性能下降的潜力。在幼年斑马鱼SBMIE模型中，通过进一步的免疫荧光成像观察，发现沙棘对先天免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)和获得性免疫细胞(淋巴细胞，尤其是T细胞)具有免疫调节作用，具体表现为显著抑制炎症反应后幼鱼中性粒细胞和巨噬细胞的数量，改变巨噬细胞的形态，抑制T淋巴细胞的炎症聚集。在肝脏中，豆粕饲料中添加沙棘可以降低CD4阳性细胞的比例。在斑马鱼模型中，转录组差异表达基因的通路富集分析也发现，沙棘可能阻断肠黏膜凋亡相关的p53信号，激活肝脏PPAR信号通路，调节脂肪酸代谢。微生物组分析结果还显示，添加沙棘组肠黏膜细菌丰度(OTU数)显著增加，微生物组成与非炎性鱼粉组相似，提示沙棘可通过调节菌群改善肠炎。

上述结果表明，沙棘果粉作为鱼的饲料添加剂，能显著改善水产养殖中饲料引起的肠道肝病，提高生长指数。提供了水产饲料功能性添加剂或药物的生物信息学预测实例，并利用遗传背景和免疫细胞标记明确的模式鱼斑马鱼进行了水产药理学的实验室评价。与经济鱼类实验相比，缩短了研究周期，节省了人力物力，为水产基础研究提供了新的模式。

该研究由国家资助，水生所与华中农业大学信息学院湖北省农业生物信息重点实验室合作。相关研究成果发表在《生理学前沿》(Frontiers in Physiology)杂志上，标题为沙棘(hip pop hae rhamnoides)的饮食内含物通过肠道-肝脏免疫轴减轻斑马鱼的食源性疾病。

用Micro-CT测量实验鱼的总脂肪含量(脂肪组织标为紫色；FM:鱼粉组，SBM:豆粕组，SB:沙棘组)