Nat Immunol:揭示调节免疫系统调节剂的新分子机制

来源：百医网2022-04-28 18336001

美国宾夕法尼亚大学等机构的科学家通过研究提出了一种可能的解释，即这些药物分子不仅可以促进杀死癌细胞的T细胞的活性，而且在某些情况下还可以激活调节性T细胞的活性。

检查点抑制剂现在已经成为抗癌药物宝库中的一个重要工具。这些药物分子可以通过阻断通常会限制宿主身体反应的特殊蛋白质，帮助免疫系统有效地摧毁癌细胞。但并不是对所有患者都有效。

近日，在国际期刊《自然免疫学》上发表的题为《PD-L1 PD-1相互作用在体内平衡和感染过程中限制效应子调节性T细胞群体》的研究报告中，美国宾夕法尼亚大学等机构的科学家通过研究提出了一种可能的解释，即这些药物分子不仅可以促进杀死癌细胞的T细胞的活性，而且在某些情况下还可以激活调节性T细胞的活性，而这些T细胞的功能正好相反，可以抑制这种攻击。

揭示一种新的调节免疫系统的分子机制。

图片来源：宾夕法尼亚大学

在这份研究报告中，研究人员发现，阻断检查点蛋白PD-L1(可以与T细胞受体PD-1相互作用)的活性，可能会增强一类称为效应调节T细胞(或效应Tregs)的T细胞的活性，这种干预可能会出乎意料地降低小鼠控制寄生虫的能力。相关研究结果揭示了机体如何调节免疫系统调节剂的复杂机制。一旦你有Tregs来控制身体的T细胞反应，你可能也需要控制它。它就像一辆汽车。你有点火系统，加速器和刹车系统。PD-1不仅是杀死T细胞的制动器，也是Tregs的制动器。

t细胞以其帮助身体抵抗感染和杀死癌细胞的能力而闻名。然而，免疫系统有许多机制来平衡这些反应，这些反应可能会损害身体的健康组织，Tregs是这种平衡行为的一个方面。研究人员亨特说，你可以把Tregs视为免疫系统的健康和安全检查员，这非常重要，但有时当身体需要对病原体发起免疫反应时，我们可能需要它退居二线。当感染发生时，我们会看到Treg水平崩溃，从而出现效应反应，但我们不知道这种下降的原因是什么。

研究人员称，当检查点蛋白PD-1被阻断时，感染弓形虫的小鼠抵抗寄生虫感染的效果不如携带未受抑制的PD-L1的小鼠，这与预期的结果相反，因为教条主义的观点往往认为阻断检查点抑制剂可能会促进机体对T细胞产生更好的抵抗感染的反应。经过深入研究，佩里研究员等人意识到，这可能与其他癌症研究人员最近的报告一致。在某些癌症中，其他研究人员也发现，阻断PD-L1可能会导致更糟糕的结果，这似乎是由于Tregs细胞群水平的增加限制了癌细胞的杀伤。

当研究人员在弓形虫感染的背景下进行研究时，他们发现信号分子干扰素可以开启PD-L1的表达，从而促进Treg细胞的快速衰退。PD-L1抑制剂可以减缓这种效应，阻止Treg细胞的衰退。这种疗法可以减缓炎症对小鼠的破坏作用，并破坏T细胞抵抗感染的能力。类似地，改变Tregs也会导致PD-1的缺失，这与PD-1是相容的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35437326/

研究人员亨特说，效应T细胞与Treg细胞的比例真的很重要；随着研究人员开始研究Tregs在感染过程中是如何被激活和操作的，他们很好奇这种途径是否能在动物的正常健康中发挥作用。正如存在不同类型的调节性T细胞，包括CD8和CD4 T细胞，以及更多的分支一样，这项最新研究强调，Tregs细胞可能有许多亚群，在体内发挥不同的作用。在健康的未感染动物中，研究人员发现不同Treg细胞群体表达的蛋白质可能存在一些差异，包括一些表达PD-1的Treg细胞，研究人员称之为效应Tregs。这些结果表明，大量活跃的PD-1阳性Treg细胞可能作为日常生活的正常部分存在，这有助于限制免疫系统的活性。

研究人员认为，这些PD-1水平高的细胞可能是最活跃的Tregs，这可能是一个复杂的蓝图。一些检查点抑制剂疗法可能会无意中针对这些Tregs而不是其他细胞群，从而产生意想不到的结果。目前，研究人员仍在深入研究这种方法以及涉及其他免疫检查点的方法。相关研究结果不仅对完善癌症检查点抑制剂疗法具有重要意义，而且有望帮助开发新的疗法来增加Tregs的数量。也许研究人员应该考虑新的疗法来增强身体的免疫系统功能，从而治疗炎症性疾病。

综上所述，本研究结果表明，效应Treg细胞表达PD-1可能作为一种传感器，在机体平衡和炎症过程中快速调节效应Treg细胞的细胞库。(100yiyao.com)

原始来源：

佩里，J.A .沙尔伯格，l .克拉克，J.T .等人.Nat Immunol (2022)。doi:10.1038/s41590-022-01170-w

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