CD:中国科学家打破肝癌免疫治疗耐药困境！复旦大学贾凡院士/朱迪/姬旭团队透露IFN

为了探索IFN- PD-1阻断联合治疗的免疫学机制，研究人员利用Hepa1-6细胞和H22细胞构建原位同系小鼠肝癌模型。结果表明，与IFN-或PD-1阻断等单一疗法相比，IFN- PD-1阻断联合疗法可显著抑制肿瘤的发生发展，同时荷瘤小鼠的存活时间明显延长。更重要的是，IFN- PD-1阻断联合治疗可以诱导肿瘤坏死，进而彻底清除肺部的转移灶。进一步分析表明，IFN- PD-1阻断联合治疗依赖于健全的免疫系统，IFN-直接作用于表达其受体(IFNAR1)的HCC细胞。

为了了解IFN- PD-1阻断联合治疗对TME浸润的免疫细胞的影响，研究人员从肿瘤组织中分离CD45免疫细胞，并通过质谱流(CyTOF)检测细胞表面或细胞内的42种免疫指标。发现IFN- PD-1阻断联合治疗可以显著减少耗尽的CD8 T细胞前体的数量。

接下来，研究人员在Hepa1-6荷瘤小鼠中进行了清除CD4 T细胞和CD8 T细胞的实验。结果CD8 T细胞在其中发挥了重要作用。结合CyTOF和多色免疫荧光的检测结果，研究人员观察到，IFN- PD-1阻断联合治疗后，肿瘤组织中CD27 CD8 T细胞亚群的数量明显增加。此外，研究人员将HCC患者培养的器官样器官(PDO)与自体肿瘤浸润免疫细胞共同培养，也观察到了类似的现象，即IFN- PD-1阻断联合治疗可以最大限度地提高CD8 T细胞上CD27的表达。

那么，CD27表达能否促进CD8 T细胞的抗肿瘤功能呢？因此，研究人员使用CD27特异性siRNA敲低肿瘤浸润性CD8 T细胞上Cd27的表达。不出所料，CD27降低后，CD8 T细胞分泌炎症细胞因子和细胞毒颗粒的能力明显下降。同时，HCC患者肿瘤组织的单细胞测序结果也证实，CD27highCD8 T细胞上细胞毒性和增殖相关基因的表达水平也显著升高。有趣的是，HCC患者肿瘤组织中CD27highCD8 T细胞上PD-1的表达也高于CD27lowCD8 T细胞。

这些结果表明，CD27 CD8 T细胞亚群可能在IFN- PD-1阻断联合治疗中发挥重要作用。