CCR:EGFR突变早期肺癌患者的靶向治疗 但仍有如此多的压力

来源：奇点蛋糕2022-08-17 10:19

众所周知，非小细胞肺癌的治疗非常困难。目前对于可手术的NSCLC患者主要采用以手术为核心的综合治疗，术后大多需要辅助治疗。但是患者复发转移的风险还是很高的[1-2]。

众所周知，非小细胞肺癌的治疗非常困难。目前对于可手术的NSCLC患者主要采用以手术为核心的综合治疗，术后大多需要辅助治疗。但是患者复发转移的风险还是很高的[1-2]。

对于EGFR-M突变的患者，最近的临床研究表明，EGFR-TKI辅助治疗可以提高患者的无复发生存期(RFS)，但患者的总体生存期(OS)益处尚不清楚[3-4]。

因此，进一步找出影响早期EGFR-M非小细胞肺癌患者预后的临床病理和分子危险因素，对患者进行风险分层，预测EGFR-TKI在不同患者中的适用性，并提出个体化治疗策略，改善患者预后显得尤为重要。

近日，韩国成均馆大学医学院Hyun Ae Jung教授及其研究团队在《临床癌症研究》上发表了研究成果：RNA非末端呼吸单位(非TRU)亚型、TP53基因突变的早期EGFR-M非小细胞肺癌患者，3年无复发生存率仅为20%，需要考虑EGFR-TKI联合其他药物的辅助治疗策略。

此外，载脂蛋白BmRNA编辑催化的多肽样(APOBEC)突变患者复发后的无进展生存期(PFS)仅为8.6个月，需要更有效的治疗方案[5]。这些发现对指导临床准确使用EGFR-TKI具有重要意义。

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研究人员收集了2008年1月至2020年8月在韩国首尔三星医疗中心接受治疗的患者的数据(包括临床病理数据)，最终纳入了1181名非鳞状非小细胞肺癌患者，他们都有EGFR突变，并接受了手术切除。其中，对56例匹配的病例对照患者进行全外显子(WES)和全转录组(WTS)测序，从分子水平寻找预后风险。

结果显示，病理分期为IB期、II期和IIIA期的EGFR-M非小细胞肺癌患者分别占48.9%、28.0%和23.1%，其中女性患者多，且从不吸烟。2.7%的患者存在EGFR第19外显子缺失突变，47.3%的患者存在EGFR第21外显子L858R突变。在病理分期为IB、II和IIIA的患者中，分别有6.4%、70.4%和88.3%接受了辅助治疗。

在随访期间，472名患者复发。第一次复发时，23.9%的患者出现脑转移，随访期间出现脑转移的患者增加到41.5%。病理分期为IB期、II期和IIIA期患者的中位生存期分别为73.5个月、48.7个月和22.7个月。中位生存期分别为134.6个月、124.3个月和82.1个月。外显子19缺失的患者和L858R突变的患者之间的中位数RFS没有显著差异(55.6个月对54.6个月，P=0.93)。

接下来，研究者分析了RFS的临床病理危险因素。结果显示，在Cox多因素分析中，病理分期(HR=1.44)、微乳头状亚型(HR=1.28)、血管侵犯(HR=1.23)、胸膜侵犯(HR=1.34)和B细胞来源的病理分类(HR=2.30)是RFS的危险因素(P 0.05)。

(细胞来源病理分类包括A型和B型，A型：型肺细胞样肿瘤细胞，胞质呈圆顶状，B型：支气管上皮细胞样肿瘤细胞，胞质扁平或胞质内有粘液[6-8]。)

随后，研究人员分析了56名患者RFS的分子风险因素。结果显示，31例(55.4%)为TRU亚型，25例(44.6%)为非Tru亚型。与TRU亚型组相比，非TRU亚型组的RFS更差(HR=3.49，P 0.001)。

同时，研究人员发现TP53是EGFR最常见的共突变基因(48%)，TP53突变患者的RFS较差(HR=2.50，P=0.009)。上述结果表明，在分子水平上，非TRU亚型和TP53基因突变是影响早期EGFR-M非小细胞肺癌患者预后的危险因素。

接下来，根据分子危险因素，研究人员将患者分为三组：第1组(有利组：TRU亚型和TP53野生型)、第2组(中度危险组：非TRU亚型或TP53突变)和第3组(高危组：非TRU亚型和TP53突变)；第1、2和3组的2年和3年RFS率分别为80%、45%和20%。

在多变量分析中，分子危险因素(非TRU亚型和TP53突变)与不良RFS相关，独立于病理分期和临床病理危险因素。同时，A型细胞的病理

分类与TRU亚型相关（符合率为67.8%），B型与non-TRU亚型相关（符合率为80%）。

同时，在测序结果中，研究者也观察到载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽样（APOBEC）突变特征。并进行了APOBEC突变计数并分为高APOBEC富集评分组（ 2）和低APOBEC富集评分组（ 2）。然而，APOBEC突变特征或高APOBEC富集评分与RFS和OS没有显著相关性。

紧接着，研究者评估了复发患者的预后情况，结果表明，在24名肿瘤复发的患者中，8名高APOBEC富集评分的患者中有5名（62.5%）在EGFR-TKI治疗后病情达到客观缓解，而低APOBEC富集评分的患者中病情达到客观缓解的患者比率较高为93.7%（15/16），但差异不具有统计学意义（P=0.18）。

在27名肿瘤复发的患者中，相比于低APOBEC富集评分的患者，高APOBEC富集评分的患者在EGFR-TKI治疗后的PFS较差（8.6个月vs 28.8个月，HR=4.16，P=0.012）。同时，高APOBEC富集评分患者的OS也较差（P 0.001）。

总而言之，研究者发现病理分期，微乳头亚型，血管侵犯，胸膜侵袭和B型细胞来源的病理分类是影响早期EGFR-M+NSCLC患者RFS的临床病理危险因素，但他们的影响相对较低（HRs 2）。然而，在分子水平上，无论病理分期如何，RNA亚型和TP53突变都是强有力的预后因素（HRs 2.5）。

根据分子危险因素将患者进行分层，能进一步指导患者术后个性化辅助治疗的开展，提高患者生存获益。研究表明，具有TRU亚型和TP53野生型且无临床病理危险因素的患者可能不需要EGFR-TKI药物的辅助治疗，无论病理分期是II或IIIA期。

对具有non-TRU亚型和/或TP53突变或临床病理危险因素的患者，应积极考虑EGFR-TKI与其他药物联合的辅助治疗方案，例如抗血管生成药物、化疗等。并且，EGFR-TKI对于具有APOBEC突变特征的疾病复发患者治疗效果较差，可能需要替代的辅助治疗方案，如免疫治疗、化疗、抗血管生成药物等。

最后，这项研究仍然存在一些不足，这是一项回顾性研究，未来仍需大规模的前瞻性队列研究，来对结果进行验证。同时研究人群全部为亚洲人，而复杂的基因结构在不同种族之间的差异，仍然需要验证。

参考文献：

[1]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559. doi:10.1200/JCO.2007.13.9030

[2]Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004;350(4):351-360. doi:10.1056/NEJMoa031644

[3]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071

[4]Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(7):713-722. doi:10.1200/JCO.20.01820

[5]Jung HA, Lim J, Choi YL, et al. Clinical, pathological, and molecular prognostic factors in patients with early-stage EGFR mutant NSCLC [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. Clin Cancer Res. 2022;CCR-22-0879. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0879

[6]Yatabe Y, Kosaka T, Takahashi T, Mitsudomi T. EGFR mutation is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(5):633-639. doi:10.1097/01.pas.0000157935.28066.35

[7]Yatabe Y. EGFR mutations and the terminal respiratory unit. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(1):23-36. doi:10.1007/s10555-010-9205-8

[8]Kim MH, Cho JS, Kim Y, Lee CH, Lee MK, Shin DH. Discriminating between Terminal- and Non-Terminal Respiratory Unit-Type Lung Adenocarcinoma Based on MicroRNA Profiles. PLoS One. 2016;11(8):e0160996. Published 2016 Aug 30. doi:10.1371/journal.pone.0160996

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