JCB:天津科技大学樊振川团队露出崭新的萌芽

来源：生物世界2022-09-26 10336024

与其他ARL样纤毛小G蛋白不同的是，发现ARL3只能以GDP结合的状态粘附在质膜上，通过扩散进入纤毛，并在靠近纤毛TZ上部的部分聚集。

真核生物的纤毛是一类由微管轴突组成的细胞器，外面覆盖着纤毛膜(特化细胞膜)。纤毛作为真核细胞的信号天线，赋予细胞感知外界刺激(如光、声、味、机械力以及激素、神经递质等各种化学分子)并将这些细胞外信号传递给细胞做出反应的能力。

最近的研究充分表明，许多以前认为位于细胞膜的重要信号分子，包括G蛋白偶联受体、离子通道和其他类型的信号蛋白，都特异性地位于纤毛膜，这是确定纤毛作为信号天线的分子基础。目前已知的是，这些跨睫状膜或睫状膜内膜附着的睫状信号分子与分子动力蛋白驱动的鞭毛内转运(IFT)链偶联，使得这些重要的睫状信号分子能够沿着睫状微管的轴突维持细胞膜和睫状膜之间的动态平衡。例如，在纤毛膜和细胞膜之间的动态循环过程中，如刺猬信号通路受体Smo，由多种蛋白质成分组成的蛋白质复合物BBSome作为Smo和反向IFT链之间的连接器，其功能是将Smo偶联到反向IFT链上，使其以IFT的形式输出纤毛。因此，导致BBSome成分丢失、组装缺陷或纤毛稳态失衡的基因突变，都可以使Smo在纤毛膜中异常积累，从而阻断hedgehog信号转导，最终导致Bardet-Biedl综合征(BBS)。

到目前为止，包括小纤毛G蛋白ARL3基因在内的20多个基因的突变会导致一种称为儒贝尔综合征(JBTS)的纤维缺陷。有趣的是，BBS和JBTS有许多共同的临床疾病，包括视网膜变性、男性不育、肝囊肿、肾囊肿、多指畸形和内分泌失调引起的代谢性疾病如肥胖等。JBTS与BBS不同，它会导致脑干畸形引起的运动技能丧失、认知能力低下等更严重的临床症状。

ARL3作为小G蛋白Ras超家族的Arf亚家族成员，在纤毛中可以利用PDE6D和UNC119A/B作为其效应子。PDE6D和UNC119A/B作为细胞质中的载体蛋白，结合不同种类的脂质信号蛋白，如INPP5E、NPHP3和视紫红质激酶，并将其精确定位在睫状过渡区(TZ)。激活的ARL3GTP在不同于这些脂质信号蛋白的货物结合位点的变构位点与其载体蛋白效应物结合，并诱导载体蛋白的构象变化，从而释放这些脂质信号蛋白并与睫状体膜结合以执行正常功能。目前普遍认为，ARL3突变破坏了这种ARL3介导的纤毛信号蛋白纤毛输入通路，导致JBTS。然而，由ARL3突变引起的BBS临床症状的发病机制尚未阐明。

部分BBSome在纤毛TZ上方与IFT分离，并扩散穿过纤毛TZ输出纤毛示意图。

2022年9月21日，天津科技大学樊振川研究组在网上发表了一篇题为：Arl3mediates bb some semantic turn通过促进其向外移动跨越过渡带。

本研究以经典模式生物莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)为研究对象，通过分子、细胞、遗传、生化和活细胞成像方法，发现ARL3以BBSome为其纤毛效应器，通过募集BBSome穿越纤毛TZ输出纤毛，控制纤毛内纤毛信号分子磷酸酯酶D(PLD)的动态平衡。反映在人类细胞中，ARL3可能通过ARL3介导的向外BBSome纤毛TZ扩散途径维持纤毛中hedgehog信号通路分子的动态平衡。因此，一些ARL3突变不仅可以破坏ARL3介导的纤毛信号蛋白的纤毛输入导致JBTS，还可以影响ARL3介导的依赖于BBSome的hedgehog信号分子的纤毛输出，导致BBS。这一发现有助于我们改进BBS和JBTS致病基因的临床基因分型。

与其他ARL样纤毛小G蛋白不同的是，发现ARL3只能以GDP结合的状态粘附在质膜上，通过扩散进入纤毛，并在靠近纤毛TZ上部的部分聚集。在该位点，ARL3被快速激活并与睫状体膜分离。当此时负载PLD的BBSome逆行时，可脱离反向IFT序列，ARL3GTP通过直接与BBSome亚基BBS1和BBS5结合与BBSome偶联，从而募集BBSome作为其效应子通过纤毛TZ主动扩散，达到向纤毛输出纤毛信号分子PLD以维持纤毛内动态平衡的目的。同时，研究发现，并非所有的BBSome都从纤毛TZ区的反向IFT序列中分离出来，以至于它们以弥散的方式穿过纤毛TZ输出纤毛，表明了特异性

的纤毛信号分子以IFT的方式还是以扩散方式穿越纤毛过渡区以输出纤毛这一过程是选择性的。

依赖于ARL3介导的外向BBSome纤毛过渡区扩散机制的PLD纤毛输出示意图

天津科技大学樊振川教授为论文的通讯作者，天津科技大学生物工程学院刘雁霞博士后为论文的第一作者，天津科技大学食品学院博士生孙维越、张瑞凯和李文娟，天津科技大学生物工程学院博士后薛斌（现为浙江工业大学生物工程学院副研究员）和天津科技大学生物工程学院谢希贤教授参与了研究工作。本研究得到了国家和中国博士后科学基金的支持。

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