发现小胶质细胞受体介导帕金森病的神经炎症

来源：上海有机所2022-09-26 10336016

研究人员利用一系列生物化学、生物物理学和细胞生物学的实验方法，探索了RAGE与-syn病理纤维相互作用的分子机制及其在-syn纤维引起的细胞炎症反应中的作用。

-syn纤维聚集是帕金森病(PD)的主要病理标志。随着PD的发展，病理性-syn纤维可通过神经元表面的膜受体在神经元间传播。同时，-syn纤维聚集可诱导小胶质细胞活化和炎症反应。识别小胶质细胞膜上识别-syn病理纤维并激活细胞炎症反应的膜受体对于解释-syn纤维的病理毒性和引起神经炎症反应的分子机制非常重要。RAGE(晚期糖基化终产物受体)作为小胶质细胞的重要膜受体，可以识别和结合多种不同的配体，在不同的疾病中发挥作用。RAGE受体在PD患者的黑质和额叶皮质表达增加，但其在PD中的作用尚不清楚。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与上海交通大学Bio-X研究所李丹教授合作，在细胞报告上发表了题为《rage与-synuclein纤维的相互作用介导小胶质细胞的免疫反应》的研究论文。本研究发现-syn病理纤维通过直接结合小胶质细胞表面RAGE受体诱导细胞炎症反应，揭示了-syn病理纤维RAGE识别的分子机制。这项工作为通过抑制神经炎症治疗帕金森病提供了一个潜在的新靶点。

研究人员利用生物化学、生物物理学和细胞生物学的一系列实验方法，探索了RAGE与-syn病理纤维相互作用的分子机制及其在-syn纤维引起的细胞炎症反应中的作用。发现RAGE的V形结构域(vRAGE)利用其正电荷与-syn病理纤维表面富含负电荷的C端结合，并表现出纳米级的结合力。-Syn纤维能特异性结合小胶质细胞上的RAGE受体(图1)；RAGE受体通过-syn纤维介导小胶质细胞的激活，进而引发炎症反应。抑制RAGE受体活性可以显著降低-syn纤维诱导的小胶质细胞炎症反应。

本研究报道了RAGE- -syn识别和相互作用的分子机制，揭示了小胶质细胞细胞膜受体通过结合-syn的病理纤维触发细胞炎症反应的分子机制(图2)，为靶向阻断-syn与小胶质细胞受体的结合，从而抑制神经炎症和治疗PD提供了新的视角和靶点。

该研究得到了中国科学院、国家基础科学中心、国家重点研发中心的支持。d计划和上海市科学技术委员会。

图一。-Syn纤维能特异性结合小胶质细胞上的RAGE受体。

图二。示意图2。RAGE介导的合成纤维诱导的细胞炎症反应

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