Nature Communications:揭示ATF4依赖的果糖代谢促进了胶质瘤的恶性进展

来源：生物物理研究所，2022年10月19日09:43

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种高度恶性的脑肿瘤。在正常生理条件下，GBM以葡萄糖为主要能量来源，支持肿瘤细胞快速增殖。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种高度恶性的脑肿瘤。在正常生理条件下，GBM以葡萄糖为主要能量来源，支持肿瘤细胞快速增殖。此外，糖、氨基酸、脂肪酸等其他营养物质也可以作为GBM的能量来源。流行病学研究表明，果糖的过量摄入与肿瘤的恶性进展密切相关。在哺乳动物细胞中，果糖代谢途径的起始阶段不同于葡萄糖代谢途径的起始阶段。GLUT5(由SLC2A5基因编码)负责将果糖转运到细胞内。在细胞中，果糖被己酮糖激酶磷酸化，转化为果糖-1-磷酸。醛缩酶B然后将一分子果糖-1-磷酸切割成一分子甘油醛和一分子二羟丙酮磷酸，它们分别通过磷酸化和三激酶的异构化转化成甘油醛-3-磷酸。

在哺乳动物中，整合应激反应(ISR)可分为内质网应激、氨基酸缺乏应激、病毒感染应激和血红素缺乏应激，它们激活四种蛋白激酶，即PERK、GCN2、PKR和HRI。研究表明，这四种蛋白激酶可以通过磷酸化蛋白质翻译起始因子eIF2，选择性激活转录因子ATF4的翻译，然后ATF4激活其下游靶基因的表达，完成细胞应激反应过程。

10月16日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在《自然-通讯》 (Nature Communications)在线发表了题为《多形性胶质母细胞瘤的ATF4依赖的果实分解燃料生长》的研究论文。这项研究表明，葡萄糖缺乏时，GBM激活细胞ISR。通过对ATF4染色质共沉淀的高通量测序(ATF4 ChIP-Seq)发现，ATF4可以与果糖代谢途径中的两个关键蛋白(GLUT5和ALDOB)的启动子区域结合，并激活这两个蛋白的表达。同时，通过基因编辑破坏SLC2A5的DNA序列和与ATF4结合的ALDOB启动子区，可以有效抑制ISR诱导的果糖代谢。此外，功能研究发现，在基因水平和小分子抑制剂水平阻断ISR诱导的果糖代谢，可以显著抑制以果糖(非葡萄糖)为供能物质的GBM的细胞增殖和克隆形成能力。在裸鼠移植瘤模型中，发现葡萄糖缺乏导致的ISR在GBM组织中广泛存在，阻断ISR诱导的果糖代谢可有效延缓GBM的进展。上述研究提示，果糖是糖缺乏条件下GBM的替代供能营养素，GBM患者应警惕高果糖饮食。因此，设计针对果糖代谢的小分子药物是治疗GBM的潜在方法。

ATF4介导的果糖代谢促进胶质瘤的恶性进展。在能量应激(葡萄糖缺乏)条件下，蛋白激酶GCN2和PERK通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2选择性激活转录因子ATF4的翻译。ATF4与果糖代谢途径中两个关键基因SLC2A5和ALDOB的启动子区结合，激活这两个基因表达诱导的果糖代谢，为葡萄糖缺乏的GBM细胞提供能量来源，维持肿瘤的恶性进展。

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