《自然·神经科学》:安交大杨/郭燕团队证实脑影像表型与精神疾病存在因果关系！

003010:安交大杨/郭燕团队证实脑影像表型与精神疾病存在因果关系！

来源：奇点蛋糕2022-10-24 1:48

通过双向两样本MR分析，研究人员揭示了脑影像表型与精神疾病之间的潜在因果关系，有助于更好地预测和干预精神疾病对脑影像的潜在风险，有助于精神疾病的早期预防、病因诊断和治疗。

精神疾病是一种由于大脑功能障碍而导致的情绪、认知或行为障碍的疾病，给个人、家庭和社会带来沉重的负担[1]。

许多观察研究表明，精神疾病患者的大脑与健康人的大脑不同[2]。在磁共振成像中，一些脑图像表型(IDP)与一些精神疾病有关，例如，脑岛和前扣带回皮层厚度减少与青少年焦虑症有关[3]，颞叶和顶叶厚度减少与精神分裂症有关[4]。

然而，传统的观察性研究无法区分正负因果关系(即暴露和结局的时间顺序)和残余混杂因素，这限制了对大脑结构变化与精神疾病之间因果关系的深入了解。

近日，交通大学杨和郭燕团队在《自然神经科学》[5]杂志上发表了重磅研究成果，让我们对大脑结构变化与精神疾病的关系有了更深入的认识。

他们在英国生物数据库的参与者数据上，通过双向两样本孟德尔随机化(MR)评估了10种精神疾病与587种脑影像表型之间的因果关系，发现9种脑影像表型(如钳状突起方向的发散、额上枕叶束的各向异性评分和第三脑室的容积等。)是精神分裂症、神经性厌食症和双相情感障碍的危险因素(正因果关系)。

同时，研究人员还发现，精神分裂症会导致额下回眶部的表面积和体积增加(反向因果关系)。此外，相关研究成果以数据库(http://www.bigc.online/BrainMR/)的形式与所有研究者共享。

报纸首页截图

在了解研究的具体内容之前，我们不得不介绍一下本研究中使用的孟德尔随机化(MR)方法。

传统的观察性研究(主要是横断面研究)收集的是同一时间点的暴露和结局的数据，得出的结论严格来说无法得出因果关系(暴露和结局哪个是因，哪个是果)。前瞻性队列研究确实可以检验因果关系，但暴露和结果之间的混杂因素很难完全消除。

MR是一种流行病学方法，通过引入基因型作为工具变量来推断暴露和结果之间的因果关系[6]。因为不同的基因型决定了不同的中间表型(暴露)，所以MR用基因型对疾病的因果效应来代替暴露的因果效应。由于等位基因在分离和组合时遵循随机原则，基因型-疾病的因果关系在理论上不受混杂因素和反向因果关系的干扰(类似于基于基因型的随机对照研究)。

研究人员首先从英国生物数据库中33224名参与者的大脑图像数据中提取了587种可靠的大脑图像表型。然后获得10种精神疾病(注意缺陷多动障碍、神经性厌食症、焦虑症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、抽动秽语综合征)的全基因组关联研究()数据(样本量范围为9725-161405)。

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在测试了暴露数据样本和结果数据样本的独立性并筛选出合适的中间变量后，研究人员首先进行了正向MR分析。

在阳性MR分析中，研究人员发现9种脑图像表型与3种精神疾病(精神分裂症、神经性厌食症和双相情感障碍)存在因果关系。

阳性MR分析显示，9例IDPs与3种精神疾病有因果关系。

对于精神分裂症，四个脑结构(脑钳、胼胝体[胼胝体矢状层]、额枕上束、第三脑室)的五种脑影像表型对其有因果作用。

第一个是钳(胼胝体放射枕部，连合纤维，通过胼胝体按压部连接两个大脑半球的枕叶皮质)的神经突起方向离散度(OD，反映神经突起纤维密度和方向的指标)。标准差每增加一个，患精神分裂症的风险就降低32%。这是首次发现钳状突起生长的分散性越高，患精神分裂症的风险越低，其内在机制值得进一步研究。

其次是胼胝体(穿过胼胝体的连合纤维，连接大脑半球两侧的颞下回)的平均扩散系数(MD，各种方法中通过水的扩散评价结构完整性的指标)。标准差每增加一个，精神分裂症

症风险增加35%。这与先前的一项观察性研究结果（精神分裂症患者胼胝体毡的平均扩散系数比健康人群更高）相一致[7]。

接着是右侧上额枕束（同侧半球联络纤维，具有视觉处理和空间意识的潜在功能）的各向异性分数（FA，评估白质完整性），每减少1个标准差，精神分裂症的风险增加21%；而左侧上额枕束各向异性分数每减少1个标准差，精神分裂症的风险增加23%。这也与先前的报道相一致[8]。此外，伴有幻听的精神分裂症患者右侧上额枕束的各向异性分数降低。

最后是第三脑室体积，其每增加1个标准差，精神分裂症风险增加16%。这可能与第三脑室周围结构如丘脑、纹状体和岛叶等的萎缩密切相关[9]。

对于神经性厌食症，则有3个脑影像表型与其有因果效应。左侧上放射冠（投射纤维，通过内囊将顶叶和脑干相连）平均扩散系数每增加1个标准差，神经性厌食症风险增加26%。此外，右侧上放射冠细胞内体积分数（ICVF，反应神经轴突密度）每增加1个标准差，神经性厌食症的风险降低18%（左侧上放射冠细胞内体积分数效应相似）。

对于双相情感障碍，研究人员发现左侧伏隔核（位于基底核与边缘系统交界处，在认知、情感中起重要作用[10]）的体积每增加1个标准差，双相情感障碍风险降低达46%。这也与先前的多项研究结果相一致[11, 12]。

分析完正向MR，研究人员还进行了反向MR，即评估精神疾病与脑影像表型的因果效应。结果显示，精神分裂症对2个脑影像表型具有因果效应：精神分裂症可导致额下回眶部（与语言和理解功能有关）的表面积和体积增加。先前已有研究表明，精神分裂症患者右侧额下回眶部表面积发生了显著增加，然而体积的变化报道结果并不一致[13]。

反向MR结果

最后，研究人员将研究成果整合到了一个开放的在线数据库中（http://www.bigc.online/BrainMR/），以共享此研究成果。

总的来说，研究人员通过双向两样本MR分析，揭示了脑影像表型与精神疾病之间的潜在因果关系，有助于在脑影像上更好地预测和干预精神疾病的潜在风险，有助于精神疾病的早期预防、病因和治疗。

参考文献

1.Charlson F, van Ommeren M, Flaxman A, Cornett J, Whiteford H, Saxena S: New WHO prevalence estimates of mental disorders in conflict settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2019, 394(10194):240-248.

2.Miller KL, Alfaro-Almagro F, Bangerter NK, Thomas DL, Yacoub E, Xu J, Bartsch AJ, Jbabdi S, Sotiropoulos SN, Andersson JL et al: Multimodal population brain imaging in the UK Biobank prospective epidemiological study. Nat Neurosci 2016, 19(11):1523-1536.

3.Suffren S, Chauret M, Nassim M, Lepore F, Maheu FS: On a continuum to anxiety disorders: Adolescents at parental risk for anxiety show smaller rostral anterior cingulate cortex and insula thickness. J Affect Disord 2019, 248:34-41.

4.Rimol LM, Hartberg CB, Nesvag R, Fennema-Notestine C, Hagler DJ, Jr., Pung CJ, Jennings RG, Haukvik UK, Lange E, Nakstad PH et al: Cortical thickness and subcortical volumes in schizophrenia and bipolar disorder. Biol Psychiatry 2010, 68(1):41-50.

5.Guo J, Yu K, Dong S-S, Yao S, Rong Y, Wu H, Zhang K, Jiang F, Chen Y-X, Guo Y et al: Mendelian randomization analyses support causal relationships between brain imaging-derived phenotypes and risk of psychiatric disorders. Nature Neuroscience 2022.

6.Davey Smith G, Hemani G: Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet 2014, 23(R1):R89-98.

7.Lu LH, Zhou XJ, Keedy SK, Reilly JL, Sweeney JA: White matter microstructure in untreated first episode bipolar disorder with psychosis: comparison with schizophrenia. Bipolar Disord 2011, 13(7-8):604-613.

8.Kelly S, Jahanshad N, Zalesky A, Kochunov P, Agartz I, Alloza C, Andreassen OA, Arango C, Banaj N, Bouix S et al: Widespread white matter microstructural differences in schizophrenia across 4322 individuals: results from the ENIGMA Schizophrenia DTI Working Group. Mol Psychiatry 2018, 23(5):1261-1269.

9.Brugger SP, Howes OD: Heterogeneity and Homogeneity of Regional Brain Structure in Schizophrenia: A Meta-analysis. Psychiatry 2017, 74(11):1104-1111.

10.Floresco SB: The nucleus accumbens: an interface between cognition, emotion, and action. Annu Rev Psychol 2015, 66:25-52.

11.Ohi K, Ishibashi M, Torii K, Hashimoto M, Yano Y, Shioiri T: Differences in subcortical brain volumes among patients with schizophrenia and bipolar disorder and healthy controls. J Psychiatry Neurosci 2022, 47(2):E77-E85.

12.Dickstein DP, Milham MP, Nugent AC, Drevets WC, Charney DS, Pine DS, Leibenluft E: Frontotemporal alterations in pediatric bipolar disorder: results of a voxel-based morphometry study. Arch Gen Psychiatry 2005, 62(7):734-741.

13.Francis AN, Seidman LJ, Jabbar GA, Mesholam-Gately R, Thermenos HW, Juelich R, Proal AC, Shenton M, Kubicki M, Mathew I et al: Alterations in brain structures underlying language function in young adults at high familial risk for schizophrenia. Schizophr Res 2012, 141(1):65-71.

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