突破血脑屏障 新AAV变异体有助于治疗脑肿瘤和中枢神经系统遗传性疾病

来源：生物世界2022-10-24 17:00

在这项研究中，AVV的一个变种，——AAV。通过筛选细胞穿透肽和不同avv的组合，获得了具有高血脑屏障递送能力的CPP.16。

相信大家对BBB这个名词并不陌生。一般来说，BBB是大脑的大门。大脑作为人体的秘密场所，控制着人体的许多重要功能。血脑屏障可以将血液中可能存在的有毒物质、病原体等有害物质拒之门外，保护脑组织的安全。

从这个角度来看，血脑屏障对于维持脑组织环境的基本稳定，维持中枢神经系统的正常生理状态具有重要的生物学意义。不幸的是，被严格控制的血脑屏障(BBB)也成为治疗中枢神经系统(CNS)疾病的屏障。

2022年10月10日，哈佛大学Brigham and Women's Hospital神经外科部的Bei feng feng团队在Nature Biomedical Engineering Journal上在线发表了题为：9型腺相关病毒的变体与增强减毒产品和灵长类动物血脑屏障的研究论文。

本研究报道了一个新变种AAV (AAV) AAV。CPP.16，其在临床前动物试验中显示出比以前开发的载体更有效的递送效率。它可以突破血脑屏障的限制，用于治疗脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)和中枢神经系统的遗传性疾病。

在过去的二十年里，人类在基因治疗领域取得了一系列里程碑式的突破。基因治疗逐渐成为目前最热门的新兴疗法之一，尤其是腺相关病毒(AAV)已成为基因治疗的首选递送载体，也被公认为最有前途的递送载体。

在过去的研究中，科学家发现AAV在某些情况下可以穿过血脑屏障，但通常情况下，AAV穿过血脑屏障的递送效率较低，无法满足基因治疗对大脑的需求。因此，峰峰贝团队致力于优化AAV，提高其穿越血脑屏障的效率和药物输送的潜力。

在这项最新的研究中，为了改善现有的AAV，研究小组将目标对准了细胞穿透肽(CPP)，这是一组已知能够穿过生物膜(如血脑屏障)的短肽。研究小组收集了大约100种穿细胞肽，将其插入各种AAV中，然后逐一测试这些重组avv，以找到最有效的。

具有血屏障通透性的AAV变体的工程研究

经过一系列测试和不断优化，研究小组非常幸运地找到了AAV的答案。CPP.16与常用的AAV9、AAV相比。CPP.16跨血脑屏障的递送效率显著提高：在不同小鼠品系中的脑感染效率提高了约6-249倍，在食蟹猴模型中也提高了约5倍。

与AAV9相比，AAV。CPP.16显著提高了穿过血脑屏障的递送效率。

接着，研究小组进一步测试了AAV的有效性。他们发现AAV。CPP.16表现出对脑神经元、星形胶质细胞和脊髓神经元的高感染亲和力。在安全性方面，虽然静脉注射AAV。CPP.16仍可感染外周器官，如肝脏、肌肉、心脏和背根神经节等。它不会引起显著的持续肝毒性和背根神经节变性。

AAV。CPP.16对脑神经元、星形胶质细胞和脊髓神经元的感染表现出高亲和力。

那么是什么导致了AAV？CPP.16具有高的穿过血脑屏障的递送效率？研究人员发现AAV。CPP.16显著增加上皮细胞的内吞作用，从而穿过血脑屏障，而不是以破坏性的方式。

AAV。CPP.16显著增加上皮细胞的移植，从而穿越血脑屏障。

更重要的是，峰峰杯团队还发掘了AAV的潜力。CPP.16作为基因治疗载体治疗恶性胶质瘤。与AAV9相比，AAV。CPP.16可将PD-L1在恶性胶质瘤微环境中的递送效果提高约17.5倍，显著增加CD8 T浸润和IFNg分泌，减少Treg细胞浸润，从而有效提高荷瘤小鼠存活率至75%，长期存活复发肿瘤小鼠存活率至100%。

此外，AAV提供的HSV-TK1疗法。CPP.16联合腹腔注射GCV能明显杀伤肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，提高肿瘤质量。

高荷瘤小鼠生存率约至57%。

AAV.CPP.16治疗提高了荷瘤小鼠的生存率

该研究的通讯作者Fengfeng Bei教授表示，这项研究很令人欣慰，因为距离成功转化AAV递送药物通过人类血脑屏障更近了一步。这项研究也表明AAV可以作为一个有效的系统性药物递送工具，用于对抗胶质瘤或者其他有需求的中枢神经系统类疾病。

Fengfeng Bei

Fengfeng Bei 本科毕业于清华大学，硕士毕业于伦敦国王学院，博士毕业于伦敦大学学院，目前是哈佛大学布列根和妇女医院神经外科系助理教授，他的实验室致力于开发AAV基因递送技术，目前正专注于突破血脑屏障。据悉，基于这项研究成果，他还成立了基因治疗初创公司Brave Bio，该公司目前处于隐身模式，此前曾完成约500万美元的种子轮融资。

总而言之，这项研究通过筛选细胞穿膜肽与不同AVV的组合，获得了一种具有高效跨血脑屏障递送能力的AVV变体 AAV.CPP.16。在小鼠和食蟹猴中，AAV.CPP.16表现出较高的大脑与脊髓的感染亲和力，并在小鼠恶性胶质瘤模型中表现出良好的治疗效果。这一研究为治疗胶质母细胞瘤等脑肿瘤和影响中枢神经系统的遗传疾病打开了新的大门。

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